王芮 成澤東

【摘要】心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是臨床上常見的代謝疾病，但其的發(fā)病機制尚不明確。大腦神經內分泌障礙會導致外周神經炎癥以及自主神經-骨髓系統的造血細胞內穩(wěn)態(tài)改變、腸道菌群的破壞，是導致CVD的重要原因。針刺是治療和預防CVD的重要方法，通過腦-腸-骨髓互動功能的整體調節(jié)可能是針刺治療CVD的關鍵效應機制。因此本文旨在闡釋CVD腦-腸-骨髓互動機制以及中醫(yī)理論對其的認識，并在此基礎上對針刺的干預機制作初步探討。

【關鍵詞】心血管疾??；針刺；腸道菌群；神經炎癥

【中圖分類號】R246.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.3..02

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）日趨年輕化，早已成為現代社會發(fā)病率、致殘率最高的疾病。高血壓是直接影響心血管疾病發(fā)病率和死亡率的心血管疾病和疾病的最普遍的可修改的風險因素[1]，近年來研究發(fā)現，骨髓（BM）在許多病理生理條件下對神經炎癥起著至關重要的調節(jié)作用，外周神經炎癥以及自主神經-骨髓系統的造血細胞內穩(wěn)態(tài)對高血壓病理生理學的具有一定的影響，從而進一步影響心血管功能。此外，腸道菌群和骨髓可通過大腦影響CVD的發(fā)生和發(fā)展。針刺是治療和預防CVD的有效方法，本文從腦-腸-骨髓聯系探討其對CVD的影響及干預機制。

1 神經炎癥與心血管疾病

我們對神經炎癥參與CVD發(fā)病機理的理解近年來研究的越來越深入。多種促炎細胞因子，如白三烯B4，C-C趨化因子配體2[1]，核因子-κB[2]，腫瘤壞死因子-α，白細胞介素（IL）-1β和IL-6，都已被證明在CVD動物模型的樣本中升高。盡管這些機制仍在研究中，腎素血管緊張素系統的血管密度軸增強，如血管緊張素受體和血管緊張素轉換酶，已被證明參與驅動中樞炎癥途徑。并且血管緊張素系統有利地減輕應激性的心血管疾病。此外，具有過度活化的腦腎素-血管緊張素系統的小鼠也在腦中產生幾種促炎細胞因子，這些發(fā)現強調腎素-血管緊張素系統在神經炎癥和心腦血管疾病中的重要性。

從神經炎癥方面治療心血管疾病是一個值得探究的領域。證據表明，交感神經系統驅動升高會導致心臟調節(jié)性腦中樞炎癥增加，促使血管內皮損傷及脂質斑塊的形成。向中樞神經系統注射IL-1β和腫瘤壞死因子-α促炎細胞因子，可以增加交感神經活性（SNA）。因此，抑制腦腫瘤壞死因子-α可以減輕了動物模型中炎癥介導的心血管的發(fā)展。這些細胞因子也可以在中樞產生并被神經元和小神經膠質細胞釋放以誘導促炎過程。在這方面，小膠質細胞的貢獻特別重要。小膠質細胞是大腦的先天免疫細胞，不斷測量大腦環(huán)境，促進免疫穩(wěn)態(tài)，并產生神經營養(yǎng)因子。它們被激活以響應腦內穩(wěn)態(tài)的病理損傷和改變。抑制小膠質細胞的激活可以降低炎癥誘導的CVD的風險。但交感神經在心血管疾病中的有利和不利影響仍是值得研究的問題。有研究發(fā)現心衰患者改善交感神經障礙后，機體炎癥反應降低，而且減低的炎癥與改善的心臟交感神經功能明顯相關。這反映了交感神經對炎癥的雙向調節(jié)作用。

2 腸道菌群與心血管疾病

腸道菌群已成為心血管和代謝疾病研究中最活躍的領域之一。最近的研究指出腸道生態(tài)系統與幾種心臟代謝疾病（包括胰島素抵抗，肥胖癥和心血管疾病）的關聯。腸道嗜酸性疾病是一種腸道菌群失衡，可以通過幾個特征來描述，如豐度和多樣性的降低，改變細菌代謝途徑的，以及改變細菌和類桿菌的組成。

菌群研究由宏基因組學研究實現，其使用擴增子測序技術對細菌DNA進行高分辨率和獨立測序.測序數據的生物信息學分析通常以兩種方式進行：首先，根據分類學進行物種分類。第二，通過微生物產品鑒定/預測進行功能分析。數據結果提供了微生物群落中不同物種的存在及其潛在代謝功能的信息。然而，這些微生物群落在病理生理學中的參與需要更復雜的實驗設計，例如抗生素的微生物消耗，或對照和實驗病變動物之間的糞便移植研究，以及從人類樣品到GF小鼠的糞便移植。后一種使用人源化小鼠的方法已經有了重要發(fā)現，表明腸道菌群群調節(jié)代謝和肥胖。

迄今為止，有限的研究表明在動物模型和人類疾病中腸道菌群與CVD之間存在直接聯系。宏基因組技術的可用性加速了CVD和腸道微生物群落的聯系。

3 腦-骨髓與心血管疾病

如上所述，神經炎癥有助于外周交感神經興奮。動脈粥樣硬化動物模型股動脈交感神經被激活，骨髓（BM）去甲腎上腺素含量升高。BM受到交感神經系統的高度重視。神經支配調節(jié)造血細胞和干細胞的穩(wěn)態(tài)，認為來自大腦的舒張信號通過腎上腺素能神經纖維傳播到BM釋放的神經遞質，其影響造血干細胞和祖細胞（HSPC）的動員并釋放到總循環(huán)中。例如，兒茶酚胺能神經遞質通過G-CSF（粒細胞集落刺激因子）誘導的成骨細胞抑制和骨CXCL12調節(jié)，或通過直接調節(jié)HSPC中的Wnt-β-catenin途徑來控制BMPC的釋放，BM交感纖維也可以調節(jié)HSPC動員通過物質P介導的傷害感受信號。雖然這種機制仍然在CVD中進行調查，但在糖尿病患者中具有特征。

BM支配交感神經也被證明在幾種心血管病變中是扮演著重要角色。在心肌梗死和卒中，BM調動增強交感神經元可促使HSPCs增加，并增加炎性單核細胞的產生。這一過程特別歸功于CCR2+HSPC。我們的研究表明，在心血管病變中，增強的交感神經對BM的調節(jié)與可能與改變的腎上腺素能信號傳導相關的晝夜節(jié)律性喪失有關。此外，我們最近觀察到Ang II調節(jié)BM中的HSPC增殖，并通過CCR2+HSPC增強脾臟中炎性細胞的產生。這些研究提供的證據表明AngII誘導的CCR2+HSPC和骨髓祖細胞增加。BM和脾臟可以通過增加對BM的交感神經驅動來促進心血管病變的發(fā)展。

除了從BM調節(jié)HSPC動員之外，交感神經系統以晝夜節(jié)律的方式調節(jié)免疫系統。腎上腺素能神經調節(jié)白細胞的募集。去甲腎上腺素刺激免疫細胞調節(jié)增殖，分化，成熟。免疫細胞的腎上腺素受體刺激與抗炎和反應性反應有關。免疫系統的自主調節(jié)在心血管疾病中起著重要作用。相關數據表明，CCR2表達的炎性單核細胞在BM中增加。有趣的是，在脾臟和外周血中也觀察到類似的增加，這表明骨髓祖細胞從BM到脾臟的不斷運送有助于單核細胞介導的炎癥。免疫系統的自主調節(jié)被改變，使得先天性免疫系統的抗炎膽堿變成促炎癥。另外，交感神經驅動通過去甲腎上腺素能活化T細胞促進炎性血管疾病的發(fā)展。去甲腎上腺素優(yōu)先激活記憶性T細胞以釋放促炎細胞因子，這是特別重要的，因為記憶性T細胞積聚在動脈粥樣硬化動物模型的腎臟和脈管系統中。我們的數據表明，去甲腎上腺素應用于BM增加免疫細胞的動員，這種反應通過應用乙酰膽堿減弱。因此，顯而易見，免疫系統的自主調節(jié)不僅重要，也改變?yōu)樵鰪姼哐獕褐械难装Y反應。

4 腦-腸與心血管疾病

腸道神經系統是復雜的，能夠獨立于外在。該系統與中樞神經系統之間的交流已在其他文章中有廣泛的研究。因此，我們將重點關注自主神經支配對免疫反應和腸功能的影響，以及腸道微生物對中樞神經系統的影響。

對腸道的自主輸入在局部免疫反應調節(jié)中起著重要作用。去甲腎上腺素和交感神經是調節(jié)淋巴細胞遷移和腸道積累的關鍵。腸道中巨噬細胞受迷走神經和交感神經調節(jié)。迷走神經刺激和阻塞交感神經驅動阻止腸腔血管屏障分解，并增強上皮細胞屏障功能。這些觀察結果表明，自主神經系統的交感神經和副交感神經對調節(jié)腸道的免疫應答以及腸上皮屏障的功能都很重要。然而，腸道炎癥和屏障通透性是否改變仍有待確定。

腦-腸聯系似乎是雙向的，其中腸道菌群及其產物涉及交感神經激活，其維持向腸組織涌入淋巴細胞，這種觀點得到了無菌（GF）小鼠的證據支持，其中缺少腸道微生物的小鼠在高架加迷宮和輕型暗盒測試中似乎沒有焦慮的表型。與心血管生理學相關，除了破壞血腦屏障–GF小鼠，都具有夸張的下丘腦-垂體-腎上腺應激反應。有趣的是，這些小鼠也顯示小膠質細胞缺陷。小膠質細胞內穩(wěn)態(tài)受菌群短鏈脂肪酸（SCFAs）調控，誘導腸道菌群及其產物具有調節(jié)CVD的潛力。

5 針刺防治心血管疾病

中醫(yī)理論中心血管疾病有“胸痹”、“真心痛”、“心悸”、“厥心痛”，并有一部分散述于“眩暈”和“中風”。以痰、淤、毒為基本病理因素。腦-腸-骨髓互動是驅動炎癥因子，進而引起心血管病變，與中醫(yī)理論中的淤、毒致病有相似之處[3]。

針刺具有保護血管內皮，抗炎，抗氧化以及穩(wěn)定斑塊的作用[4]。既可以從整體（大腦-腸道菌群-骨髓）也可以從局部對臟腑氣血功能進行調節(jié)。《黃帝內經》中就有對針刺可以治療胸痹心痛的記載，以循經選穴和辯證選穴為主要原則。大量的研究表明，針刺內關穴可以調節(jié)多種炎癥反應[5]，延緩心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。針刺對腸道菌群的調節(jié)作用的研究越來越多，大量研究顯示，針刺可以修復動脈粥樣硬化動物模型的腸道菌群的多樣性和豐度，從而達到治療的目的。針刺對心血管疾病的大腦神經自主調節(jié)系統具有調節(jié)作用。表明，針刺通過大腦-腸道菌群-骨髓調節(jié)作用可能是其治療心血管疾病的重要機制。

腸道菌群、自主神經系統與心血管疾病關系密切，這種關系可能是根據大腦-腸道菌群-骨髓互動來實現，這種互動依賴于腦腸軸之間的自主神經系統雙向溝通。因此，從自主神經系統和腸道菌群角度圍繞大腦-腸道菌群-骨髓互動深入探討針刺防治心血管疾病，可能會成為治療心血管疾病的新的潛在靶點。

參考文獻

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[2] 韓曉云，鄧 紅，蔡 艷，付金衡，余 宙，任 旭，殷小龍，謝 純.腸道微生物與慢性病[J].中國微生態(tài)學雜志，2009，21（11）：1039-1042+1046.

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本文編輯：吳宏艷