江 旭， 李 慧， 劉 航， 楊繼金， 劉敬禹， 施一翔， 楊朝愛， 王衛(wèi)星， 陳文會

目前手術治療仍是被廣泛接受的肝癌根治的方法，然而70%～80%的患者在切除術后5年內復發(fā)［1-2］。這些患者除了接受手術治療外，還需進行其它輔助治療。有人認為從肝切除術到腫瘤復發(fā)的時間長短會影響患者的生存，術后越早發(fā)生復發(fā)的，預后越差［3］。術后3個月內肝臟即出現(xiàn)活性灶，被認為是術后殘留［4］，與微血管浸潤，肝內殘存未成瘤的腫瘤細胞有關。肝癌患者切除術后是否行放化療、TACE或靶向治療，往往取決于手術醫(yī)師，而非指南。本研究所有的病例資料均來源于介入科，大多數(shù)患者都是經(jīng)由其手術醫(yī)師囑咐才行TACE術，因此這些患者通常被外科醫(yī)師認為具有“高危”復發(fā)因素，但究竟哪些危險因素導致了患者短期內復發(fā)并直接威脅了患者的生存無從得知。因此本研究旨在通過研究分析，了解哪些危險因素導致了肝癌術后3個月內即發(fā)生復發(fā)，以及哪些危險因素與患者的生存相關。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2007年1月1日至2014年3月31日上海市長海醫(yī)院介入科共收治的原發(fā)性肝細胞癌切除術后首次行cTACE的患者481例，所有患者術后病理均證實為肝細胞肝癌。切除術后3月內行cTACE的共有272例，其中在長海醫(yī)院手術的103例，在東方肝膽外科醫(yī)院手術的129例，在其他醫(yī)院手術的40例。收集其臨床資料，剔除臨床資料不完整的15例，共257例患者資料納入本研究。

1.2 術后復發(fā)的定義

①肝癌切除術后3個月內行增強CT或增強MRI檢查發(fā)現(xiàn)肝內活性病灶并且經(jīng)DSA造影證實；②術后3個月內行DSA造影見明確的腫瘤染色；③術后3個月內行DSA造影，術中腫瘤染色不明顯或不典型，術后1個月內碘油CT見明確碘油沉積的病例均被定義為復發(fā)。

1.3 統(tǒng)計學方法

復發(fā)危險因素的單因素分析：計數(shù)資料之間比較采用χ2檢驗，等級資料之間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，檢驗水準為α＝0.05。復發(fā)危險因素的多因素分析：將單因素分析中P＜0.3的變量作為候選變量，進行Logistic回歸，變量篩選方法為：向前法，變量納入標準為0.05，剔除標準為0.10。

生存危險因素單因素分析：Log-rank檢驗，生存多因素分析：COX回歸模型，將單因素分析P＜0.3的變量作為候選變量進行COX回歸模型分析，變量篩選采用向前法，變量納入標準為0.05，剔除標準為0.10。生存曲線采用Kaplan-Meier曲線。

應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 分組

根據(jù)cTACE術中DSA結果（部分不明確的采用碘油CT）將肝癌切除術后3月內行cTACE的257例患者分為復發(fā)組和非復發(fā)組，中有150例（58.4%）發(fā)現(xiàn)肝內有活性病灶（復發(fā)組），有107例（41.6%）未發(fā)現(xiàn)腫瘤的存在（非復發(fā)組）。

2.2 肝癌切除術后3個月內復發(fā)的危險因素

2.2.1 因素分析 兩組患者在性別、年齡、位置、腫瘤最大徑、個數(shù)、肝炎病史（年）、吸煙、飲酒、家族史、腫瘤破裂、手術方式、肝門阻斷時間、切緣、術中出血量、腫瘤包膜是否完整、結節(jié)型肝硬化、Edmondson分級、脈管癌栓等方面的差異均無統(tǒng)計學意義，但有無子灶、包膜是否完整在兩組間分布的差異具有統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2.2 二元分析效果 將單因素分析P＜0.3的變量（腫瘤最大徑、家族史、手術方式、切緣距離、術中出血量、子灶、包膜、脈管癌栓）作為候選變量進行非條件二元Logistic回歸模型分析。見表2。

表1 復發(fā)組與非復發(fā)組臨床和術后病理情況的比較

（續(xù)表 1）

表2 術后殘留危險因素的非條件二元Logistic回歸分析結果

2.3 肝癌切除術后3個月內復發(fā)的生存分析

2.3.1 時間節(jié)點 將肝切除術的時間作為起點，第1例患者為2006年10月26日行肝癌切除術，死亡作為終點事件，截止時間為2016年4月30日，其中有47例失訪，失訪率為18.3%，將這些患者末次出院時間作為失訪時間，并將結局記作刪失。中位隨訪時間為29個月，截尾數(shù)據(jù)構成比為50.2%。

2.3.2 單因素分析 提示性別、年齡、病灶位置、病灶個數(shù)、肝炎病史（年）、吸煙、飲酒、家族史、腫瘤破裂、手術方式、肝門阻斷時間、術中出血量、腫瘤包膜是否完整、結節(jié)型肝硬化等方面的差異均無統(tǒng)計學意義，但腫瘤最大徑（P＝0.01）、切緣（P＝0.024）、脈管癌栓（P＜0.001）差異有顯著統(tǒng)計學意義。

2.3.3 將單因素分析P＜0.3的變量作為候選變量（腫瘤最大徑、肝炎病史、腫瘤破裂史、切緣距離、子灶、包膜、Edmondson分級、脈管癌栓）進行Cox回歸模型分析，變量篩選采用向前條件法，變量納入標準為0.05，剔除標準為0.10。

表3 各組生存時間描述及比較

（續(xù)表 3）

表4 生存危險因素的COX回歸模型分析結果

結果顯示腫瘤最大徑 HR＝1.293（95%CI：1.012，1.653）P＜0.05、Edmondson 分級 HR＝1.455（1.010，2.097）P＜0.05、脈管癌栓 HR＝2.324（1.570，3.439）P＜0.05是影響生存的危險因素。見圖1①～1④。

肝癌術后3個月內復發(fā)的患者中位生存時間較無復發(fā)組明顯縮短（39比93），兩組比較（Logrank檢驗）差異有顯著統(tǒng)計學意義P＜0.001。無復發(fā)組與有復發(fā)組術后1、2、3、5年的生存率為93.9%比 77.9%、85.5%比 63.6%、74.1%比 2.5%、59.8%比36.1%。

3 討論

3.1 肝癌切除術后早期復發(fā)危險因素的分析

圖1 ①腫瘤最大徑各組生存函數(shù)比較；②Edmondson分級各組生存函數(shù)比較；③有無脈管癌栓兩組生存函數(shù)比較；④術后3個月內復發(fā)和未復發(fā)兩組生存函數(shù)比較

早期復發(fā)是導致肝癌切除術后1年內死亡的主要原因［5］，但國內外對于術后3個月內即發(fā)現(xiàn)肝內活性灶（術后殘留）的相關危險因素的報道較少［4］。本研究搜集了肝癌切除術后3個月內行cTACE術的患者，通過DSA檢查及碘油CT檢查判斷肝內有無復發(fā)病灶，從而對患者的一般情況、腫瘤特征、手術情況、術后病理等方面進行單因素分析，分析發(fā)現(xiàn)病灶周圍有無子灶及腫瘤包膜是否完整是肝癌術后內肝內即出現(xiàn)活性復發(fā)、殘留病灶的危險因素。再經(jīng)Logistic多因素分析仍僅認為病灶周圍有無子灶，以及腫瘤的包膜是否完整是肝癌切除術后3個月內復發(fā)的危險因素。

肝內復發(fā)通常有2種形式：①肝內轉移（IM，intrahepatic metastasis），多源自原發(fā)腫瘤的癌細胞在肝切除術前或肝切除術中通過門靜脈擴散到殘余的肝臟，是肝癌術早期復發(fā)的主要原因。②多中心性復發(fā)（multicentric occurrence，MO）則是因為慢性活動性肝炎或由病毒、乙醇、毒素或其他HCC風險因素引起的肝硬化所產(chǎn)生的新發(fā)病灶，是術后晚期復發(fā)的主要原因［6］。一個與腫瘤的病理因素有關，一個則與殘余肝臟的肝硬化背景有關。衛(wèi)星子灶位于相對較大的肝癌結節(jié)周圍，與血管浸潤不同，腫瘤細胞已成團生長，可為單發(fā)，也可為多發(fā)，也是早期IM的一種表現(xiàn)形式，往往提示腫瘤分化程度較差，具有較強的侵襲性和浸潤性，可通過血源性播散；它與分化相對良好的MO在基因學上表現(xiàn)不同，預后也較MO差［7-8］。本研究發(fā)現(xiàn)子灶是術后3個月內復發(fā)的獨立危險因素，無子灶組的早期復發(fā)率為53.8%，有子灶的復發(fā)率為69.3%，兩組的復發(fā)率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），有子灶的患者較無子灶的患者發(fā)生早期復發(fā)的風險增加1.806倍?？紤]與其原發(fā)腫瘤具有浸潤性及成瘤性的特征有關。

本研究通過多因素分析還認為腫瘤包膜是否完整是肝癌切除術后3個月內復發(fā)的獨立危險因素。肝癌的包膜并不是真正意義上的結締組織所構成的真性包膜，而是由于腫瘤膨脹性生長，周圍組織受壓后缺血性壞死，使得細胞外基質產(chǎn)生增多，由此而被定義的含有膠原成分的透明纖維層［9］。但是腫瘤是否有包膜并不與腫瘤的直徑大小相關，有研究發(fā)現(xiàn)小肝癌也可有包膜［10］，并且當腫瘤直徑接近5 cm時，有包膜的概率反而降低。一宗有關于154例肝細胞肝癌包膜的病理學研究表明：與無包膜相比，腫瘤包膜的存在使得腫瘤細胞向血管滲透和肝臟直接浸潤的發(fā)生率降低，腫瘤周圍微衛(wèi)星灶也明顯減少；肝癌包膜的比例并沒有隨著腫瘤直徑的增加而改變；肝癌包膜與肝硬化的程度及腫瘤性基質豐富程度無關［11］。腫瘤的包膜可能對局部抑制腫瘤細胞的生長起重要作用。有研究表明對于直徑超過5 cm的大肝癌來說，包膜完整是一個重要的保護因子［10，12］。本研究并未將有包膜和無包膜進行分組，而是根據(jù)包膜是否完整分組，并將無包膜的病例也歸為包膜不完整組，主要是因為肝包膜的存在使得瘤內壓力增高，而瘤內壓力又與門脈浸潤及肝內直接浸潤相關［13］，一旦腫瘤細胞突破肝包膜將具有更強的侵襲性，與腫瘤早期復發(fā)相關性更大。通過本研究也說明包膜完整組的早期復發(fā)率為39.5%，而不完整組的復發(fā)率高達61.6%，包膜不完整的患者較包膜完整的患者發(fā)生早期復發(fā)的風險增加2.276倍。

上述2個與肝癌術后3個月內復發(fā)相關危險因素均提示超早期復發(fā)與原發(fā)腫瘤具有向肝內直接浸潤生長的能力有關。如能早期發(fā)現(xiàn)并在術前充分考慮其影響選擇合適的手術方式非常重要。較大的子灶，術前通過影像學檢查就能發(fā)現(xiàn)，但與現(xiàn)有的影像學檢查方法有關，MR的檢查準確率相對較高，肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉的使用可更好地提高MR診斷的準確率和靈敏度［14］。此外MR檢查還可清晰地顯示肝腫瘤的包膜（腫瘤周邊T1WI呈低信號環(huán)，延遲增強掃描呈高信號環(huán)）［15］。Nakanishi等［16］研究認為MR彌散加權成像檢查可預測肝癌的組織學分化程度和早期復發(fā)。此外，經(jīng)充分評估，對于術前或術中發(fā)現(xiàn)有子灶或包膜不完整危險因素的患者，應選擇合適的手術方式，以減少術后早期復發(fā)的風險。對于肝細胞肝癌，外科手術切除分為解剖切除（包括肝段、肝葉和半肝切除）和非解剖切除，往往取決于腫瘤的部位、大小和個數(shù)。有研究發(fā)現(xiàn)解剖性切除對于無邊界型肝癌結節(jié)（結節(jié)外生型，融合多結節(jié)型，血管浸潤型）更能體現(xiàn)生存獲益［17］，因此對于具有子灶危險因素及無腫瘤包膜或包膜不完整的患者也應盡量選擇解剖性切除，對于無法行解剖切除的也應保證至少2 cm的安全切緣［18］。對于無良好肝功儲備的患者，必要時可考慮行肝動脈栓塞聯(lián)合門靜脈栓塞［19-20］，一方面可控制局部腫瘤的生長，另一方面可使正常部位的肝臟組織代償性的增大，然后再行解剖性切除。

3.2 影響肝癌切除術后生存的危險因素分析

在肝功儲備良好的情況下，腫瘤直徑小于5 cm并且沒有宏觀可見的血管浸潤的孤立性肝細胞肝癌被認為是肝切除術的最佳適應證［21］。腫瘤直徑超過5 cm與肝切除術后復發(fā)密切，IM和門靜脈浸潤發(fā)生率較高，是肝癌術后1年內死亡的危險因素之一［5］。而本研究中直徑小于5 cm的病例僅占38.9%，但大多為孤立病灶，單個病灶占86%。單個病灶也許是這組患者中占絕大多數(shù)比例的腫瘤直徑大于5 cm的患者接受根治性切除手術的主要原因。在進行生存分析時不論單因素分析還是多因素分析腫瘤最大徑都是具有統(tǒng)計學意義的相關危險因素，最大徑小于5 cm的中位生存時間最長，達86個月，腫瘤最大徑5～10 cm的中位生存時間較小于5 cm的明顯縮短近3年，僅為53個月，而直徑大于10 cm的大肝癌生存時間更短，中位生存時間為30個月。本研究在行術后3個月內復發(fā)危險因素的分析研究時無論單因素分析還是多因素分析，都無統(tǒng)計學意義，考慮與這組患者病灶較大，外科醫(yī)師在選擇這部分患者手術時較為慎重，大多會選擇腫瘤邊界清楚的，且手術時盡量完整的切除整個病灶有關，使得這部分患者在術后早期通常不會立即出現(xiàn)復發(fā)，但卻在后期影響患者的生存。

目前Edmondson分級法是眾所接受的肝細胞癌的病理學分級法，從Ⅰ級到Ⅳ級癌細胞的分化程度逐漸變差。本研究257例患者中Ⅰ級的僅為8例，Ⅰ～Ⅱ級的62例，Ⅱ～Ⅲ級的174例，Ⅲ～Ⅳ級的13例。在單因素分析中Edmondson分級無意義，而在多因素分析中認為是生存相關的危險因素，這種情況較為少見，但從生存曲線中可以看出除去病例數(shù)相對較少的Ⅰ級的和Ⅲ～Ⅳ級的曲線，病例數(shù)集中的Ⅰ～Ⅱ級（綠色）、Ⅱ～Ⅲ級（黃色）曲線表現(xiàn)出明顯的生存差異，Ⅰ～Ⅱ級組患者的中位生存時間達93個月，較Ⅱ～Ⅲ級組的中位生存時間42個月明顯延長。因此認為Edmondson分級與肝切除術后的生存相關，Edmondson分級越高的患者死亡的風險越大，每增加一個等級，死亡的風險增加1.455倍。

血管浸潤，無論是大血管還是微血管浸潤，都是腫瘤具有侵襲性生物學行為的表達方式。當大血管被浸潤時，多數(shù)患者已失去手術指征。本研究中所指的脈管癌栓，不僅包括微血管的癌栓，還包括小部分微膽管癌栓，以及23例肝切除術中行門脈取栓的患者。本研究無脈管癌栓的患者的中位生存達到71個月，而有脈管癌栓患者的中位生存僅有26個月。有研究認為宏觀血管存在浸潤是肝切除術后預后不良的有力預測因素，中位復發(fā)時間為6.7個月，較無大血管浸潤的復發(fā)時間縮短了約3/4［22］。但也有研究認為外科手術結合門脈、肝靜脈、下腔靜脈癌栓的放療可將大血管受侵的患者的5年無疾病生存率提高到18%，5年生存率提高到38%［23］。此外，Hou等［24］研究認為微血管癌栓也是影響二次肝腫瘤切除術后預后不良的危險因素，如無微癌栓的存在，患者復發(fā)后接受二次肝切除術后仍能獲得很好的生存。Kim等［25］就有無微膽管癌栓與肝癌術后生存做了相關研究，發(fā)現(xiàn)無微膽管癌栓組的3年總生存率較有微膽管癌栓組明顯提高84.4%比42.3%。由此可見不管是微癌栓還是宏觀可見的癌栓存在，是血管內還是膽管內出現(xiàn)癌栓，都直接影響肝癌切除術后患者的生存。本研究認為脈管受浸潤與否的兩組患者的生存有非常顯著的差異P＜0.001，在COX回歸模型分析出的3個生存相關的危險因素中也是最強烈的預測因子，有脈管癌栓的患者死亡發(fā)生的風險是無脈管癌栓的2.324倍。

當存在上述風險的情況時，通常說明需要同時結合其他輔助治療，而不僅僅是肝切除［8］。分子靶向藥物索拉非尼可顯著抑制MAP激酶級聯(lián)中Raf的絲氨酸/蘇氨酸激酶，并抑制血管生長，可抑制因子受體如血管內皮生長因子和血小板衍生生長因子受體的酪氨酸激酶，因此可防止腫瘤增殖的同時抑制血管生成，目前主要用于不可切除的晚期肝癌患者［26-27］，從其藥物作用機制來說，它對于腫瘤的復發(fā)應該具有一定的預防作用，且已有動物實驗證實［28］。

本研究所選擇的患者具有選擇性偏倚，并非一個時間段所有肝切除術后的患者，而是外科醫(yī)師認為患者具有一種或多種高危復發(fā)風險才行cTACE的。肝切除術后僅3個月內復發(fā)率就高達58.4%，說明外科醫(yī)師對于主觀判斷患者術后短期內是否有肝內復發(fā)的風險還是較為準確的。本研究發(fā)現(xiàn)肝切除術后3個月內復發(fā)的患者中位生存達39個月，而3個月內未發(fā)現(xiàn)復發(fā)的中位生存達93個月，兩者存在顯著的差異P＜0.001，說明術后3個月內是否復發(fā)對于患者的生存是有影響的。

TACE對于不能手術切除的巨塊狀或多灶性肝癌被認為是可接受的有效治療方法［29-30］。肝癌切除術前是否需要先行TACE治療看法不一［31-33］，有研究認為對于可切除的小肝癌術前行TACE不能改善其生存和復發(fā)，反而會增加腫瘤復發(fā)的風險［34］。肝癌切除術后行TACE是否能改善肝癌患者的預后也存在爭議［35-36］，但有研究發(fā)現(xiàn)對于有微血管浸潤或衛(wèi)星結節(jié)的高復發(fā)風險患者，術后輔助性TACE是可以改善術后無病生存率的，而對于沒有上述風險的則不能改善其生存［35，37］。也有研究認為 cTACE 可減少術后2年內因為肝內轉移所導致的復發(fā)風險［38］。本研究主要通過cTACE術中DSA造影和術后碘油CT診斷術后殘留，但同時術中也注射了化療藥物和碘化油，起到化療栓塞的治療作用。由于無對照，本研究未對cTACE是否對這些外科醫(yī)師眼中的高?；颊叩纳嬗杏绊懽鬟M一步的分析。但有研究分析發(fā)現(xiàn)肝切除術后6個月內發(fā)生復發(fā)的患者的3年生存率為15%、5年生存率為0［39］。而本組患者雖然在術后3個月內就發(fā)生了復發(fā)，但術后1年的生存率為77.9%、術后2年的生存率為63.6%、術后3年生存率52.5%、術后5年的生存率達36.1%。此外對于3個月內未出現(xiàn)復發(fā)灶的患者，5年的生存率達59.8%，與報道的大宗數(shù)據(jù)38%～61%接近［40］，同樣的這些患者在外科醫(yī)師眼里也具有1、2種危險因素，但同樣獲得了很好的生存。這可能與這部分患者在極早期就接受了TACE治療，并且在后期跟進積極有效的治療有關。

本課題存在的不足：①本課題非前瞻性研究，系回顧性研究。②本課題缺乏肝癌切除術后3個月內未行介入治療的患者進行對照，不能充分解釋行cTACE對于存在危險因素的肝癌患者無復發(fā)生存時間及總生存方面的影響。③未對cTACE術后患者所接受的可能影響生存的治療方法進行分析總結。

綜上所述，肝癌周圍子灶、肝包膜是否完整是肝癌切除術后3個月內復發(fā)的獨立危險因素，而腫瘤最大徑、Edmondson分級、脈管癌栓與肝切除術后患者生存預后不良的獨立危險因素，手術切緣可能與肝切除術后患者的生存有關。對于術前檢查或術中發(fā)現(xiàn)病灶周圍有小子灶的患者或肝腫瘤包膜不完整的患者，手術應注意保證安全邊界，且盡量選擇解剖性切除。同時術后應1～3個月內盡早檢查，常規(guī)行輔助性cTACE，以期早期發(fā)現(xiàn)并治療復發(fā)灶。對于存在腫瘤最大徑超過5 cm、Edmondson分級差、存在脈管癌栓的患者，術后應定期復查，及時采用其它有效的治療手段，以期改善肝切除術后的生存。

［1］ Poon RT，F(xiàn)an ST，Ng IO，et al.Significance of resection margin in hepatectomy for hepatocellular carcinoma：a critical reappraisal［J］.Ann Surg， 2000， 231： 544-551.

［2］ Imamura H， Matsuyama Y， Tanaka E， et al， Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy［J］.J Hepatol， 2003，38：200-207.

［3］ Yusuke Y， Hisashi I， Ryo M， et al.Optimal duration of the early and late recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy［J］.World J Gastroenterol， 2015， 21： 1207-1215.

［4］ Zhang BH，Chen XH，Xin Y，et al.Risk factors for residual tumor after resection of hepatocellular carcinoma［J］.World J Gastroenterol， 2011， 17： 1889-1894.

［5］ Kamiyama T，Nakanishi K，Yokoo H，et al.Analysis of the risk factors for early death due to disease recurrence or progression within 1 year after hepatectomy in patients with hepatocellular carcinoma［J］.World J Surg Oncol， 2012， 10： 107.

［6］ Portolani N， Coniglio A， Ghidoni S， et al.Early and late recurrence after liver resection for hepatocellular carcinoma：prognostic and therapeutic implications［J］.Ann Surg， 2006，243：229-235.

［7］ Taniguchi K，Yamada T，Sasaki Y，et al.Genetic and epigenetic characteristics of human multiple hepatocellular carcinoma ［J］.BMC Cancer， 2010， 10： 1-8.

［8］ Morimoto O，Nagano H，Sakon M，et al.Diagnosis of intrahepatic metastasisand multicentric carcinogenesisby microsatellite loss of heterozygosity in patients with multiple and recurrent hepatocellular carcinomas［J］.J Hepatol， 2003， 39： 215-221.

［9］ Grigioni WF， D'Errico A， Biagini G， et al.The capsule surrounding primary liver tumors：wherefrom its prognostic significance?［J］.Int J Cancer， 1990， 45： 637-643.

［10］ Wu TH，Yu MC，Chen TC，et al.Encapsulation is a significant prognostic factor for better outcome in large hepatocellular carcinoma［J］.J Surg Oncol， 2011， 105： 85-90.

［11］ Ng IO， Lai EC， Ng MM， et al.Tumor encapsulation in hepatocellular carcinoma.A pathologic study of 189 cases［J］.Cancer， 1992， 70： 45-49.

［12］ Lai CS， Ng OL， Ng MT， et al.Long-term results of resection for large hepatocellularcarcinoma： a multivariate analysis of clinicopathological features［J］.Hepatology， 1990， 11： 815-818.

［13］ Tanaka T，Yamanaka N，Oriyama T，et al.Factors regulating tumor pressure in hepatocellular carcinoma and implications for tumor spread［J］.Hepatology， 1997， 26： 283-287.

［14］Toyoda H， Kumada T， Tada T， et al.Non-hypervascular hypointense nodules on Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI as a predictor of outcomes for early-stage HCC［J］.Hepatol Int，2015，9：84-92.

［15］ Lu DS， Siripongsakun S， Kyong LJ， et al.Complete tumor encapsulation on magnetic resonance imaging：a potentially useful imaging biomarker for better survival in solitary large hepatocellular carcinoma［J］.Liver Transpl， 2013， 19： 283-291.

［16］ Nakanishi M， Chuma M， Hige S， et al.Relationship between diffusion-weighted magnetic resonance imaging and histological tumor grading of hepatocellular carcinoma［J］.Ann Surg Oncol，2012，19： 1302-1309.

［17］ Ueno S， Kubo F， Sakoda M， et al.Efficacy of anatomic resection vs nonanatomic resection for small nodular hepatocellular carcinoma based on gross classification［J］.J Hepatobiliary Pancreat Surg， 2008， 15： 493-500.

［18］ Shi M， Guo RP， Lin XJ， et al.Partial hepatectomy with wide versus narrow resection margin for solitary hepatocellular carcinoma： a prospective randomized trial［J］.Ann Surg， 2007，245：36-43.

［19］ Goumard C，Komatsu S，Brustia R，et al.Technical feasibility and safety of laparoscopic right hepatectomy for hepatocellular carcinoma following sequential TACE-PVE：a comparative study［J］.Surg Endosc， 2017， 31： 2340-2349.

［20］ Yoo H，Kim JH，Ko GY，et al.Sequential transcatheter arterial chemoembolization and portal vein embolization versus portal vein embolization only before major hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma［J］.Ann Surg Oncol， 2011， 18： 1251-1257.

［21］ Tremosini S， Reig M， de Lope CR， et al.Treatment of early hepatocellular carcinoma： towards personalized therapy［J］.Dig Liver Dis， 2010， 42（Suppl 3）： S242-S248.

［22］ Roayaie S，Blume IN，Thung SN，et al.A system of classifying microvascular invasion to predict outcome after resection in patients with hepatocellular carcinoma［J］.Gastroenterology，2009，137：850-855.

［23］ Torzilli G， Belghiti J， Kokudo N， et al.A snapshot of the effective indications and results of surgery for hepatocellular carcinoma in tertiary referral centers：is it adherent to the EASL/AASLD recommendations?：an observational study of the HCC East-West study group［J］.Ann Surg， 2013， 257： 929-937.

［24］ Hou YF， Wei YG， Yang JY， et al.Microvascular invasion patterns affect survival in hepatocellular carcinoma patients after second hepatectomy［J］.J Surg Res， 2015， 200： 82-90.

［25］ Kim JM，Kwon CH，Joh JW，et al.Incidental microscopic bile duct tumor thrombi in hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy： a matched study［J］.Medicine （Baltimore）， 2015，94：e450.

［26］ Llovet JM，Ricci S，Mazzaferro V，et al.Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma［J］.N Engl J Med， 2008， 359： 378-390.

［27］姚雪松，閆 東，曾輝英，等.TACE聯(lián)合索拉非尼治療不能手術切除肝細胞肝癌50例［J］.介入放射學雜志，2013，22：381-386.

［28］ Zahavi T，Lanton T，Divon MS，et al.Sorafenib treatment during partial hepatectomy reduces tumorgenesis in an inflammationassociated liver cancer model［J］.Oncotarget， 2016， 7： 4860-4870.

［29］ Rahbari NN， Mehrabi A， Mollberg NM， et al.Hepatocellular carcinoma：current management and perspectives for the future［J］.Ann Surg， 2011， 253： 453-469.

［30］高 嵩，朱 旭，楊仁杰，等.TACE聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣肝動脈化療治療中晚期原發(fā)性肝癌［J］.介入放射學雜志，2012，21：377-383.

［31］ Allard MA，Sebagh M，Ruiz A，et al.Does pathological response for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis predict outcome after liver resection or transplantation? ［J］.J Hepatol，2015，63：83-92.

［32］ Kaibori M，Tanigawa N，Kariya S，et al.A prospective randomized controlled trial of preoperative whole-liver chemolipiodolization for hepatocellular carcinoma［J］.Dig Dis Sci， 2012， 57： 1404-1412.

［33］ Zhou Y， Zhang X， Wu L， et al.Meta-analysis： preoperative transcatheter arterial chemoembolization does not improve prognosis of patients with resectable hepatocellular carcinoma［J］.BMC Gastroenterol， 2013， 13： 51.

［34］ Ha TY， Hwang S， Lee YJ， et al.Absence of benefit of transcatheter arterial chemoembolization（TACE） in patients with resectable solitary hepatocellular carcinoma［J］.World J Surg，2015，40：1-11.

［35］ Sun JJ， Wang K， Zhang CZ， et al.Postoperative adjuvant transcatheter arterial chemoembolization after R0 hepatectomy improves outcomes of patients who have hepatocellular carcinoma with microvascular invasion［J］.Ann Surg Oncol， 2015， 23：1344-1351.

［36］ Jiang JH， Guo Z， Lu HF， etal.Adjuvanttransarterial chemoembolization aftercurativeresection ofhepatocellular carcinoma： propensity score analysis［J］.World J Gastroenterol，2015，21：4627-4634.

［37］ Liu C， Sun L， Xu J， et al.Clinical efficacy of postoperative adjuvant transcatheter arterial chemoembolization on hepatocellular carcinoma［J］.World J Surg Oncol， 2016， 14： 100.

［38］ UenoM，UchiyamaK，OzawaS，etal.Adjuvantchemolipiodolization reduces early recurrence derived from intrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma after hepatectomy［J］.Ann Surg Oncol，2011，18：3624-3631.

［39］ Hirokawa F， Hayashi M， Asakuma M， et al.Risk factors and patterns of early recurrence after curative hepatectomy for hepatocellular carcinoma［J］.Surg Oncol， 2016， 25： 24-29.

［40］ Morise Z， Kawabe N， Tomishige H， et al.Recent advances in the surgical treatment of hepatocellular carcinoma［J］.World J Gastroenterol， 2014， 20： 14381-14392.