張悅，王藹明

(1.內(nèi)蒙古民族大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，通遼　028000；2.中國人民解放軍海軍總醫(yī)院生殖中心，北京　100048)

隨著IVF助孕技術(shù)的成熟和推廣，多胎妊娠率成增高趨勢。人群中自然多胎妊娠的發(fā)生率大致為1/89n-1(n=妊娠中的胎兒數(shù))。2013年，在美國IVF助孕治療后，<35歲不孕患者多胎妊娠率為20.3%[1]。在拉丁美洲，IVF助孕新鮮周期雙胎和三胎妊娠率分別為20.70%、1.09%[2]。IVF助孕治療后多胎妊娠率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出了自然妊娠多胎比例。而造成這一現(xiàn)象的主要原因是IVF助孕周期中一次性移植多枚胚胎。

針對醫(yī)源性多胎妊娠問題，目前越來越多的生殖協(xié)會推薦單胚胎移植方案。然而由于單胚胎移植可能降低成功妊娠率，因此遭到很多生殖中心醫(yī)生和不孕夫婦的強烈反對。如何在降低多胎妊娠風(fēng)險、保證妊娠率和移植方案能夠讓患者接受的博弈中間找到一個較好的平衡點，找出一個適合我國國情的移植策略，需要我們共同努力。本文就從以下幾個角度，進(jìn)行胚胎移植數(shù)目的分析和討論。

一、胚胎移植數(shù)目的相關(guān)規(guī)定

目前國際上對于胚胎移植數(shù)目尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，各國臨床指南不一。2017年，美國生殖醫(yī)學(xué)年會(ARSM)胚胎移植指南推薦[3]：患者<35歲，無論卵裂胚胎還是囊胚都應(yīng)常規(guī)移植1枚；患者35～37歲，鼓勵進(jìn)行單胚胎移植；患者38～40歲，可單胚胎移植或者移植數(shù)量不得超過3枚卵裂期胚胎或2枚囊胚；患者41～42歲，可單胚胎移植或移植數(shù)量不得超過4枚卵裂期胚胎或 3個囊胚。

關(guān)于我國胚胎移植數(shù)量的相關(guān)規(guī)定，2003年衛(wèi)生部發(fā)布《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》[4]提出：每周期移植胚胎數(shù)不得超過3個，其中35歲以下婦女第一次移植周期不得超過2個。2016年，中華醫(yī)學(xué)會生殖分會第一屆實驗室學(xué)組發(fā)布《人類體外受精-胚胎移植實驗室操作專家共識》[5]提出：對于瘢痕子宮、雙子宮等畸形子宮、宮頸內(nèi)口松弛、身高過于矮小等高?；颊撸ㄗh進(jìn)行單胚胎移植。根據(jù)我國醫(yī)學(xué)倫理和生命倫理學(xué)的基本原則如：嚴(yán)防醫(yī)源性疾病傳播原則、不傷害原則、雙重效應(yīng)原則、最優(yōu)化原則的倫理思想[6]，結(jié)合IVF助孕技術(shù)快速發(fā)展的現(xiàn)狀，尤其是實驗室新技術(shù)對于妊娠成功率的提高，我國現(xiàn)行的相關(guān)規(guī)定是否出現(xiàn)滯后性值得我們思考。

二、多胚胎移植

1.多胚胎移植的原因：(1)不孕癥治療的費用太高。我國并未把輔助生殖納入醫(yī)保，全部自費，數(shù)據(jù)顯示我國輔助生殖花費平均10萬左右[7]。而對于贈卵輔助生育的病例，卵母細(xì)胞捐贈和冷凍胚胎費用更加昂貴。目前報道平均每個胚胎產(chǎn)生活產(chǎn)的比例僅為30%～35%，且理論上移植胚胎數(shù)與妊娠率成正相關(guān)，因此部分醫(yī)生和患者往往希望一次性移植多個胚胎，追求更高的成功妊娠率，而不考慮后果。(2)ART治療后妊娠流產(chǎn)率高。目前研究發(fā)現(xiàn)IVF助孕形成的單胎妊娠相對于自然單胎妊娠有更高的流產(chǎn)風(fēng)險[8]，因此各個生殖中心為了相互競爭創(chuàng)造更高的活產(chǎn)率而進(jìn)行多胚胎移植，有的生殖中心甚至移植3～4枚胚胎/次。(3)高齡和兩孩愿望。目前國際普遍存在不孕癥女性年齡增長問題，人們期望更早、更快懷孕，并且隨著中國二胎政策的到來，發(fā)達(dá)國家人口老齡化，國家政策鼓勵人們多生育后代。很多人希望一次生兩個一次性完成擁有兩個寶寶的愿望。從而移植多枚胚胎造成了醫(yī)源性多胎妊娠率提高。(4)人口素質(zhì)對于胚胎移植數(shù)目的顯著影響。在大多數(shù)國家實施多胚胎移植時，日本并沒有實施嚴(yán)苛的單胚胎移植政策規(guī)定，但是依靠社會、道德約束和對IVF助孕認(rèn)知力，日本在2012年單胚胎移植率為86.2%；而同年實行IVF助孕治療報銷、強制實行單胚胎移植政策的比利時單胚胎移植率僅為59.6%[9-10]，由此可見胚胎移植數(shù)量還和國民對于ART助孕技術(shù)的了解和認(rèn)識、國民意識相關(guān)。

2.多胚胎移植的思考：莫莉菁等[11]報道ART中單卵雙胎在卵裂期胚胎移植、囊胚移植的發(fā)生率分別為0.86%、0.87%。因此多胚胎移植方案是造成醫(yī)源性多胎妊娠結(jié)局的主要原因。

從妊娠結(jié)局角度考慮，醫(yī)源性多胎妊娠提高了孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的發(fā)病率和死亡率。Scher等[12]經(jīng)過十年對1 141 351例出生、25 772例雙胎妊娠進(jìn)行雙胎與單胎妊娠結(jié)局的對照研究顯示：雙胎妊娠的胎兒死亡率是單胎妊娠胎兒死亡率的5倍，雙胎妊娠新生兒死亡的風(fēng)險是單胎妊娠的7倍，雙胎妊娠胎兒腦癱風(fēng)險是單胎妊娠的4倍，雙胎妊娠新生兒小于2 500 g的出生率更高。相對于單胎妊娠，雙胎和多胎妊娠有較高的早產(chǎn)發(fā)生率，同時早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率也更高。研究報道單胎妊娠的早產(chǎn)發(fā)生率是8%，雙胎妊娠孕周小于37周的發(fā)生率是42%[13-14]。并且早產(chǎn)兒的后期診療費用對于家庭負(fù)擔(dān)過重，治療費用大約是足月嬰兒的10倍以上。此外多胎妊娠母親發(fā)生妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率、產(chǎn)后抑郁癥發(fā)生率均增高[15]。

從經(jīng)濟(jì)角度考慮，試管嬰兒的全國成功率平均為40%～60%[16]，意味著不孕癥夫婦需要進(jìn)行多周期治療。在我國所有的ART費用都不在醫(yī)保范圍內(nèi)，全部自費，因此，不孕癥夫婦選擇一次性移植多枚胚胎，期望花費最少的錢來保證最大可能的妊娠率。但是多胚胎移植后女性孕期并發(fā)癥如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、剖產(chǎn)率等等和胎兒早產(chǎn)率、胎兒死亡率等不良妊娠結(jié)局均增加，以此造成的住院診療費用增高。據(jù)報道雙胎妊娠的分娩花費是單胎的4.4倍，三胎的分娩花費是單胎的18倍[17]。Peeraer等[18]報道比利時通過立法限制胚胎移植數(shù)量(選擇性單胚胎移植)，每個周期減少了50%的多胎活產(chǎn)率，降低了13%的醫(yī)療資源；并且雙胎妊娠IVF助孕治療、孕期、分娩、出生后2年的總費用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單胎費用，兩個連續(xù)的單胎妊娠分娩治療費用比一次IVF助孕雙胎妊娠費用更低，與Vélez等[19]研究結(jié)果相似。由此可見，當(dāng)初因為經(jīng)濟(jì)因素而選擇多胚胎移植的不孕癥夫婦，最終的經(jīng)濟(jì)效益可能達(dá)不到預(yù)期的目的，甚至?xí)a(chǎn)生更高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，發(fā)生“因病至貧”的情況，也不符合不孕癥診療中有利原則。

從優(yōu)生優(yōu)育原則角度考慮，多胎妊娠使得早產(chǎn)兒、圍產(chǎn)兒罹病率和死亡率顯著增加，嚴(yán)重的智力、身體缺陷患兒的出生使社會家庭負(fù)擔(dān)加重，這些不良結(jié)局對于提高人口質(zhì)量產(chǎn)生明顯負(fù)面影響，生命技術(shù)與社會公益原則相悖。ART的最終目的是生育一個健康的孩子，而多胚胎移植只追求能夠擁有孩子，與我國優(yōu)生優(yōu)育的生育理念存在偏離。

三、單胚胎移植

美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(ASRM)明確指出，減少ART醫(yī)源性多胎妊娠是ART和不孕患者的基本治療的原則[3]。為避免醫(yī)源性多胎妊娠的發(fā)生，目前越來越多的生殖協(xié)會推薦使用選擇性單胚胎移植方案。

1.單胚胎移植妊娠率調(diào)查：選擇性單胚胎移植或連續(xù)兩次單胚胎移植與雙胚胎移植可以有相似的臨床妊娠率、活產(chǎn)率。

Hatirnaz等[20]在未成熟卵體外培養(yǎng)成熟(IVM)中對于選擇性單胚胎移植和雙胚胎移植的臨床妊娠結(jié)局在多囊卵巢患者中進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，選擇性單胚胎移植與雙胚胎移植的臨床妊娠率分別為(44.6% vs. 44.7%)，活產(chǎn)率(34.9% vs.34.2%)，以及較低的雙胚胎率(9.2% vs. 2.4%)。因此，選擇性單胚胎移植是一項可以防止多胎妊娠并且不降低活產(chǎn)率的有效措施。2014年科克倫的數(shù)據(jù)庫顯示，一個周期兩胚胎移植后的活產(chǎn)率(LBR)為45%，一個周期選擇性單胚胎移植的活產(chǎn)率略低為24%～33%。但是連續(xù)兩次單胚胎移植后的活產(chǎn)率介于31%～44%之間[21]。并且連續(xù)兩次單胎移植可以降低低出生體重兒、剖宮產(chǎn)比例，降低早產(chǎn)發(fā)生率，降低新生兒重癥監(jiān)護(hù)的住院時間、母親的孕期、產(chǎn)后醫(yī)療和護(hù)理，改善妊娠結(jié)局。

2.單胚胎移植方案可行性研究：為了追求較高的成功妊娠率，目前我國部分生殖中心醫(yī)生和患者拒絕單胚胎移植方案，下面根據(jù)國外生殖中心實施和推廣單胚胎移植方案的經(jīng)驗，進(jìn)行我國單胚胎移植實施可行性策略研究。(1)醫(yī)保報銷比例和政策支持與單胚胎移植方案：在2003年，比利時政府決定不孕癥患者一生可以報銷6個周期的IVF/ICSI，以此來降低胚胎移植的數(shù)量，減少雙胎妊娠率[22]。此政策帶來的效應(yīng)是比利時的雙胎率由2002年的26.5%降為9.7%。盡管早2003年報銷政策出臺之前很多年，比利時不孕癥專家就已經(jīng)意識到ART雙胎率很高和單胚胎移植的好處，但是雙胎率從2003年報銷政策提出之后才有了顯著的降低，此外，很多國家如土耳其[23]效仿比利時也發(fā)生了同樣的數(shù)據(jù)改變。(2)提高國民素質(zhì)、加大IVF助孕宣傳教育與單胚胎移植方案：Newton等[24]曾在影響胚胎移植數(shù)量因素的文章中提到：更多女性患者最初希望移植兩個胚胎的原因是相對于單胚胎移植她們希望得到更高的妊娠率，而不是不孕癥患者有生育兩個孩子的特殊愿望。通過向患者提供多胎妊娠不良妊娠結(jié)局教育可以提高男性和女性單胚胎移植需求，減少雙胎妊娠率。其中對于謹(jǐn)慎的患者，需要平衡最大妊娠率和避免雙胎妊娠率的問題；而對于比較猶豫的患者更多的考慮到年齡、需求和雙胎的可能性方面，所以針對不同的人群進(jìn)行移植前咨詢和教育時，也要有不同的側(cè)重點。(3)ART生殖實驗室胚胎技術(shù)與單胚胎移植方案：Ubaldi等[25]把2010年1月到2013年12月在其中心進(jìn)行IVF助孕的高齡患者(>35歲)分為兩組進(jìn)行研究，1組是2010年1月到2013年1月就診患者，進(jìn)行常規(guī)取卵移植周期的IVF助孕；2組是2013年1月到2013年12月于生殖中心就診患者，在周期開始前進(jìn)行選擇性單胚胎移植政策介紹和更多實驗室技術(shù)推薦的干預(yù)。進(jìn)行數(shù)據(jù)對比后發(fā)現(xiàn)，在對患者進(jìn)行選擇性單胚胎移植政策介紹和更多實驗室技術(shù)推薦的干預(yù)后，患者選擇冷凍胚胎所占總周期數(shù)比例由32.9%提高至50%，胚胎植入遺傳學(xué)篩查(PGS)使用周期由9.2%提高至32.1%，囊胚移植率由13.2%提高至50.3%，胚胎(囊胚)移植數(shù)目由平均1.9個變?yōu)?.2個。干擾前后累積分娩率分別為21.1% vs. 20.4%，并且在維持相似的妊娠結(jié)局時多胎妊娠率出現(xiàn)了滑坡似的下降，由20%降為1.9%。由此可見對于患者進(jìn)行選擇性單胚胎移植介紹和實驗室技術(shù)推薦，可以改變患者胚胎移植數(shù)量和胚胎實驗室操作技術(shù)的選擇，降低移植數(shù)量，提高單胚胎移植的臨床妊娠率和活產(chǎn)率。據(jù)了解，美國一些生殖中心，為預(yù)防非整倍體胚胎移植，囊胚培養(yǎng)和胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)檢測已經(jīng)成為常規(guī)實施項目。

高齡不孕癥婦女囊胚培養(yǎng)和全面染色體篩查(CCS)被認(rèn)為是診斷胚胎染色體異常的可靠方法。Schoolcraft等[26]比較了僅僅經(jīng)過形態(tài)學(xué)篩選和全面染色體檢測的新鮮和解凍囊胚移植的妊娠率，經(jīng)過全面染色體檢測的囊胚移植組的妊娠率顯著提高，證明了對于高齡患者選擇性單胚胎移植時CCS對于妊娠率的重要作用，這一結(jié)論與Harton等[27]的多中心研究相一致。當(dāng)患者35～42歲時，選擇性單胚胎移植時進(jìn)行PGS，其種植率和持續(xù)妊娠率與雙胚胎移植數(shù)據(jù)相比并不降低[28]。

四、總結(jié)

IVF助孕為廣大不孕癥夫婦帶來了福音，同時也出現(xiàn)了過高的醫(yī)源性多胎妊娠，是不孕癥治療的主要并發(fā)癥。多胚胎移植的原因與經(jīng)濟(jì)因素、不孕患者和生殖中心追求較高的妊娠成功率、人口素質(zhì)相關(guān)。單胚胎移植是根本性解決醫(yī)源性多胎妊娠的有效措施。通過提高醫(yī)療系統(tǒng)對于患者不孕癥治療的報銷比例；提高國民素質(zhì)加大對IVF助孕多胎妊娠不良妊娠結(jié)局、單胎妊娠優(yōu)勢的宣傳教育；選擇發(fā)育潛能更好的囊胚移植；加大對于非整倍染色體篩查技術(shù)(PGS、CCS技術(shù))使用；增加對于更有利于移植時子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備的玻璃化冷凍技術(shù)來改善單胚胎妊娠率，可以加速單胚胎移植方案的推廣。

但是單胚胎移植也有一定的局限性，如部分相應(yīng)實驗室胚胎處理技術(shù)是否對后代產(chǎn)生不良影響；是否每位患者都具備應(yīng)用以上胚胎篩選技術(shù)指證；是否每位患者都能夠承受優(yōu)選胚胎時產(chǎn)生的過高費用，這些面臨的問題需要我們繼續(xù)努力提高工作科研能力，以期簡化IVF助孕程序，使每一個家庭能夠擁有一個健康出生的寶寶。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Hornstein MD. State of the ART：Assisted Reproductive Technologies in the United States[J].Reprod Sci，2016，23：1630-1633.

[2]Zegers-hochschild F，Schwarze JE，Crosby JA，et al. Assisted reproductive techniques in Latin America：the Latin American Registry，2013 [J/OL].Reprod Biomed Online，2016，32：614-625.

[3]Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine，Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology. Guidance on the limits to the number of embryos to transfer：a committee opinion[J].Fertil Steril，2017，107：901-903.

[4]中華人民共和國衛(wèi)生部. 人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范[J].中國生育健康雜志，2004，15：4-9.

[5]中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會第一屆實驗室學(xué)組. 人類體外受精-胚胎移植實驗室操作專家共識(2016)[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2017，26：1-8.

[6]于修成. 輔助生殖的倫理與管理[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2014.

[7]楊剛，麥慶云. 人類輔助生殖技術(shù)的倫理思考[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2013：4045-4048.

[8]Pinborg A，Wennerholm UB，Romundstad LB，et al. Why do singletons conceived after assisted reproduction technology have adverse perinatal outcome？Systematic review and meta-analysis[J].Hum Reprod Update，2013，19：87-104.

[9]De Neubourg D，Bogaerts K，Wyns C，et al. The history of Belgian assisted reproduction technology cycle registration and control：a case study in reducing the incidence of multiple pregnancy[J].Hum Reprod，2013，28：2709-2719.

[10]Takeshima K，Jwa SC，Saito H，et al. Impact of single embryo transfer policy on perinatal outcomes in fresh and frozen cycles-analysis of the Japanese Assisted Reproduction Technology registry between 2007 and 2012[J].Fertil Steril，2016，105：337-346.

[11]莫莉菁，金聰聰，吳永跟，等. 輔助生殖技術(shù)治療后單卵雙胎的發(fā)生、處理及妊娠結(jié)局[J]. 中華婦產(chǎn)科雜志，2015，8：586-590.

[12]Scher AI，Petterson B，Blair E，et al. The risk of mortality or cerebral palsy in twins：a collaborative population-based study [J].Pediatr Res，2002，52：671-681.

[13]Moise J，Laor A，Armon Y，et al. The outcome of twin pregnancies after IVF[J].Hum Reprod，1998，13：1702-1705.

[14]Spellacy WN，Handler A，F(xiàn)erre CD. A case-control study of 1253 twin pregnancies froma 1982-1987 perinatal data base[J].Obstet Gynecol，1990，75：168-171.

[15]FIGO Committee for the Ethical Aspects of Human Reproduction and Women’s Health. Ethical guidelines in the prevention of iatrogenic multiple pregnancy[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2001，96：209-210.

[16]Moragianni VA，Penzias AS. Cumulative live-birth rates after assisted reproductive technology[J].Curr Opin Obstet Gynecol，2010，22：189-192.

[17]FIGO Committee for the Ethical Aspects of Human Reproduction and Women’s Health Committee. FIGO Committee for the Ethical Aspects of Human Reproduction and Women’s Health Committee. Ethical guidelines in the prevention of iatrogenic multiple pregnancy[J].J Obstet Gynaecol Res，2000，26：Ⅰ-Ⅱ.

[18]Peeraer K，D’Hooghe TM，Vandoren C，et al. A 50% reduction in multiple live birth rate is associated with a 13% cost saving：a real-life retrospective cost analysis[J/OL].Reprod Biomed Online，2017，35：279-286.

[19]Vélez MP，Connolly MP，Kadoch IJ，et al. Universal coverage of IVF pays off[J].Hum Reprod，2014，29：1313-1319.

[21]Pandian Z，Bhattacharya S，Ozturk O，et al. Number of embryos for transfer following in-vitro fertilisation or intra-cytoplasmic sperm injection[DB]. Cochrane Database Syst Rev，2004，18：CD003416.

[22]Ombelet W，De Sutter P，Van der Elst J，et al. Multiple gestation and infertility treatment：registration，reflection and reaction-the Belgian project[J].Hum Reprod Update，2005，11：3-14.

[23]Kutlu P，Atvar O，Vanlioglu OF，et al. Effect of the new legislation and single-embryo transfer policy in Turkey on assisted reproduction outcomes：preliminary results[J/OL].Reprod Biomed Online，2011，22：208-214.

[24]Newton CR，Mcbride J，F(xiàn)eyles V，et al. Factors affecting patients’ attitudes toward single-and multiple-embryo transfer[J].Fertil Steril，2007，87：269-278.

[25]Ubaldi FM，Capalbo A，Colamaria S，et al. Reduction of multiple pregnancies in the advanced maternal age population after implementation of an elective single embryo transfer policy coupled with enhanced embryo selection：pre-and post-intervention study[J].Hum Reprod，2015，30：2097-2106.

[26]Schoolcraft WB，Katz-Jaffe MG. Comprehensive chromosome screening of trophectoderm with vitrification facilitates elective single-embryo transfer for infertile women with advanced maternal age[J].Fertil Steril，2013，100：615-619.

[27]Harton GL，Munné S，Surrey M，et al. Diminished effect of maternal age onimplantation after preimplantation genetic diagnosis with array comparative genomic hybridization[J].Fertil Steril，2013，100：1695-1703.

[28]Wu MY，Chao KH，Chen CD，et al. Current Status of Comprehensive Chromosome Screening for Elective Single-Embryo Transfer[J].Obstet Gynecol Int，2014，2014：581783.