譚小飛，呂頌雅

（武漢大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，病毒學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北武漢 430072）

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（Endoplasmic reticulum，ER）是真核細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)折疊、修飾、組裝以及鈣儲(chǔ)存的多功能細(xì)胞器，因其龐大復(fù)雜的膜結(jié)構(gòu)以及附著其上的大量功能性蛋白而成為調(diào)控多種信號(hào)通路的樞紐，只有在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中正確折疊的蛋白質(zhì)才能被運(yùn)輸?shù)礁郀柣w并成為分泌蛋白或膜蛋白[1]。正常情況下，ER上的3種跨膜蛋白——IRE1、PERK和ATF6與ER伴侶分子Bip/GRP78結(jié)合，三者的功能被抑制。當(dāng)細(xì)胞受到不同的環(huán)境因素干擾時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致肽鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的折疊受阻，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)大量聚集從而使細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)，稱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER stress, ERS）[2]。這些錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在早期會(huì)通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解途徑（ER -associated degradation,ERAD）被降解。一旦ER中聚集的錯(cuò)誤折疊蛋白超過(guò)ER的負(fù)荷能力時(shí)，就會(huì)與Bip/GRP78結(jié)合而釋放出IRE1、PERK和ATF6，激活未折疊蛋白反應(yīng)[3]。近年來(lái)，對(duì)于病毒感染與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的機(jī)制研究已經(jīng)有了很大突破，了解病毒對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及UPR信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制對(duì)于研究新的抗病毒藥物及提出新的抗病毒策略具有重要意義。本文對(duì)幾種重要病毒感染與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及UPR的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行了簡(jiǎn)要綜述。

1 病毒感染引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并調(diào)控UPR

病毒在其感染過(guò)程中合成的大量病毒蛋白將使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于應(yīng)激狀態(tài)。細(xì)胞為了維持自身穩(wěn)態(tài)，常常會(huì)啟動(dòng)UPR介導(dǎo)的蛋白降解途徑（ERAD）以及宿主細(xì)胞凋亡、自噬等調(diào)控機(jī)制，抑制或降解病毒蛋白的合成和堆積來(lái)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，同時(shí)抑制病毒的復(fù)制；而病毒則會(huì)通過(guò)反調(diào)控或利用UPR反應(yīng)，為其在宿主體內(nèi)復(fù)制增殖提供適宜的環(huán)境，最終成功復(fù)制；同時(shí)，病毒感染引起的持續(xù)UPR和炎癥可能也是病毒疾病的重要病因[4]。下面將概述幾種常見(jiàn)的引起人類疾病的重要病毒感染與UPR的關(guān)系。

1.1 RNA病毒感染與UPR

登革熱病毒（Dengue virus，DENV）感染細(xì)胞在不同時(shí)期分別激活UPR的不同通路。感染早期，PERK通路被激活，細(xì)胞通過(guò)在翻譯水平減弱蛋白的產(chǎn)生來(lái)抵抗病毒的入侵，而病毒為了維持自身復(fù)制，會(huì)通過(guò)增強(qiáng)GADD34的表達(dá)來(lái)反饋抑制PERK通路中eIF2ɑ的磷酸化；隨后，IRE1-XBP1通路可被病毒糖蛋白prM，E，NS1及憎水小分子ER錨定蛋白激活，使XBP1s以及下游靶基因ERdj4、EDEM、P58表達(dá)量均上調(diào)，在加速細(xì)胞內(nèi)未折疊蛋白降解的同時(shí)使細(xì)胞抵御凋亡；感染晚期會(huì)檢測(cè)到ATF6通路的瞬間激活，具體原因還不清楚[5]。

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV）入侵宿主細(xì)胞會(huì)引起ERS，目前關(guān)于被感染肝細(xì)胞如何在這種細(xì)胞應(yīng)激壓力下存活的機(jī)制并未完全清楚，但總體可分為4步：（1）被感染細(xì)胞將會(huì)在翻譯水平減少蛋白的堆積，并優(yōu)先編碼UPR相關(guān)蛋白；（2）UPR通過(guò)誘導(dǎo)伴侶蛋白的表達(dá)增強(qiáng)ER的功能；（3）ER compartments的增殖使細(xì)胞適應(yīng)了大量病毒蛋白的產(chǎn)生和堆積，并開(kāi)始起始ERAD泛素化及自噬；（4）在ERAD仍無(wú)法緩解細(xì)胞內(nèi)未折疊蛋白堆積的壓力時(shí)，UPR會(huì)激活細(xì)胞凋亡信號(hào)通路[6]。

1.2 DNA病毒感染與UPR

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）是一種有包膜的部分雙鏈DNA病毒[7]，在轉(zhuǎn)基因小鼠中，過(guò)表達(dá)野生型L蛋白可導(dǎo)致GGH現(xiàn)象[8]，并激活I(lǐng)RE1-XBP1，使GRP78和GRP94這兩種UPR伴侶蛋白的表達(dá)量上調(diào)，EDEM的表達(dá)升高，并伴隨著病毒表面蛋白的降解加強(qiáng)；將內(nèi)源的EDEM1沉默后，細(xì)胞中HBV表面蛋白會(huì)積累并增加分泌[9]?？梢?jiàn)，HBV感染激活I(lǐng)RE1-XBP1，一方面，細(xì)胞通過(guò)IRE1-XBP1-ERAD機(jī)制降解因突變而滯留在ER中的病毒蛋白，起質(zhì)控作用；另一方面，通過(guò)ERAD降解正常病毒蛋白限制病毒產(chǎn)量[10]。

人巨細(xì)胞病毒（Human cytomegalovirus, HCMV）感染細(xì)胞時(shí)通過(guò)對(duì)UPR信號(hào)通路的一系列調(diào)控來(lái)避免細(xì)胞死亡以利于自身的復(fù)制[11]。感染早期大量激活PERK和eIF-2α但限制eIF-2α的磷酸化，通過(guò)P-eIF2α介導(dǎo)的途徑積累ATF4并限制JNK的磷酸化，使細(xì)胞避免由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的凋亡，確保病毒自身的復(fù)制順利進(jìn)行[12]。HCMV感染并不激活A(yù)TF6，且通過(guò)其他途徑來(lái)轉(zhuǎn)錄激活Bip、GRP97等分子伴侶，Bip在復(fù)制早期會(huì)瞬時(shí)增加，一段時(shí)間后回到正常水平，病毒糖蛋白US11被證明與Bip有物理作用，病毒可能通過(guò)對(duì)Bip的精確調(diào)節(jié)來(lái)控制UPR反應(yīng)的激活與抑制[13]。

2 結(jié)語(yǔ)與展望

深入探討由病毒感染引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)及其對(duì)炎癥反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制，既可加深人們對(duì)細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下自我調(diào)控的了解，也有助于人們更好地了解病毒性疾病的發(fā)生及致病機(jī)制，為病毒性疾病的防御及治療提供新的思路和方案，減少甚至逆轉(zhuǎn)病毒侵染人體后對(duì)人體細(xì)胞的損傷，從而達(dá)到保護(hù)人群健康，治療疾病的目的。

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