張晨曦，李少昊

慢性乙型肝炎屬于全球性健康問題之一[1]，而抗病毒治療是控制乙型肝炎病情的重點(diǎn)[2]。目前，較為常用的抗病毒藥物有干擾素和核苷（酸）類似物。聚乙二醇干擾素α-2a（PegIFNα-2a）具有免疫調(diào)節(jié)以及抑制肝炎病毒復(fù)制的作用[3，4]，但其治療慢性乙型肝炎還存在原發(fā)不應(yīng)答或停藥后復(fù)發(fā)等問題。核苷酸類抗病毒藥物具有直接抑制病毒復(fù)制、刺激自然殺傷細(xì)胞活性以及免疫調(diào)節(jié)等作用，常常用于需要長期治療的患者[5]。本研究探討了替比夫定與恩替卡韋治療對PegIFNα-2a治療不應(yīng)答的血清HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象2013年10月～2015年10月在我院就診的血清HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者107例，男90例，女17例；平均年齡（40±12）歲。診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[6]，并符合以下入選條件：接受PegIFNα-2a治療6個(gè)月以上未獲得完全應(yīng)答或治療12個(gè)月以上獲得完全應(yīng)答，但停藥后復(fù)發(fā)、血清HBV DNA和HBeAg陽性患者。排除肝硬化、肝癌、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥患者。所有參與本次研究的患者均簽署了知情同意書，并經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法隨機(jī)將患者分為兩組，分別給予替比夫定600 mg/d或恩替卡韋0.5 mg/d治療，觀察48 w。

1.3 觀察指標(biāo)采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清HBV標(biāo)記物（美國Abbott公司）；采用PCR法檢測血清HBV DNA（廣州達(dá)安基因有限公司）；常規(guī)檢測肝腎功能指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 130統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較 在治療48 w末，在53例接受替比夫定治療患者中，血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰47例（89.6%），與54例接受恩替卡韋治療患者陰轉(zhuǎn)48例（88.2%）比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較 在治療48 w末，兩組均無患者發(fā)生血清HBeAg陰轉(zhuǎn)。

2.3 兩組血清ALT和肌酸激酶（CK）變化情況的比較 在治療48 w末，兩組患者在ATL復(fù)常率和CK升高率方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。本組患者血清CK均為低水平升高，無明顯臨床癥狀，經(jīng)過觀察隨訪，大多在2～3個(gè)月自動(dòng)恢復(fù)正常。

表1 兩組血清ALT和CK變化（%）比較

3 討論

近年，流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著乙肝疫苗接種的普及，國人成人HBV感染流行率在大幅下降[6，7]。但由于我國人口基數(shù)大，現(xiàn)存的慢性乙型肝炎患者總?cè)藬?shù)還很龐大。給予長效干擾素抗病毒治療CHB患者，能獲得大約40%的持續(xù)應(yīng)答率，仍有一部分患者在停藥后出現(xiàn)HBV突破和病情復(fù)發(fā)，對如何給予他們正確的健康管理和選擇合適的藥物再治療或挽救治療，一直是一個(gè)熱點(diǎn)問題[8]。資料顯示，高達(dá)20%慢性乙型肝炎患者有可能在5年之內(nèi)逐漸演變?yōu)楦斡不?，而肝硬化患者也容易出現(xiàn)肝功能失代償或發(fā)生肝細(xì)胞癌[9，10]。替比夫定可以通過整合到HBV DNA鏈中，然后導(dǎo)致HBV DNA鏈延長的終止，這樣就可以達(dá)到抑制其復(fù)制的目的[11]。恩替卡韋主要是對HBV多聚酶具有一定的抑制作用。在對慢性乙型肝炎抗病毒治療的過程中，恩替卡韋具有較強(qiáng)的抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的作用[12，13]。治療慢性乙型肝炎的總體目標(biāo)就是能夠最大限度地長時(shí)間地抑制HBV復(fù)制，從而達(dá)到減輕肝細(xì)胞炎癥壞死和減輕肝纖維化的效果。為了實(shí)現(xiàn)這一總體目標(biāo)，我們需要根據(jù)患者的具體情況制定個(gè)體化的治療方案，包括聯(lián)合核苷（酸）類似物的治療等。臨床已有研究報(bào)道應(yīng)用替比夫定或恩替卡韋治療慢性乙型肝炎，并取得良好的病毒學(xué)應(yīng)答，但對于應(yīng)用長效干擾素-α治療不應(yīng)答或者停藥后復(fù)發(fā)的慢性乙型肝炎患者如何再治療或挽救治療，確實(shí)需要認(rèn)真的研究和總結(jié)。

本研究結(jié)果顯示，在治療第48周時(shí)，替比夫定治療患者血清ATL復(fù)常率為90.1%，而恩替卡韋組患者的ATL復(fù)常率為89.5%，兩組無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。ALT復(fù)常是反映抗HBV療效的主要生化指標(biāo)，ALT復(fù)常表明肝臟炎癥活動(dòng)相對減輕。本研究結(jié)果顯示，繼續(xù)應(yīng)用替比夫定和恩替卡韋治療都能使患者ATL恢復(fù)正常。HBV DNA轉(zhuǎn)陰是反映HBV復(fù)制狀態(tài)的最靈敏的指標(biāo)，也是用來評價(jià)抗HBV療效的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，替比夫定治療組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率較高，兩種核苷類似物均能使HBV DNA轉(zhuǎn)陰，兩組之間無顯著性差異。本研究發(fā)現(xiàn)，無論是替比夫定還是恩替卡韋治療，患者血清HBeAg無陰轉(zhuǎn)，這或許是核苷（酸）類治療療效不鞏固，停藥后易復(fù)發(fā)的重要原因。本研究觀察到，替比夫定治療組和恩替卡韋治療組患者血清CK升高率分別為36.5%和34.1%，兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且大多患者表現(xiàn)為一過性血清CK升高，無相關(guān)的臨床表現(xiàn)發(fā)生，不需要進(jìn)行特殊的處理，未發(fā)現(xiàn)橫紋肌溶解、周圍神經(jīng)病變等嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致停藥發(fā)生，說明兩種核苷類似物在治療過程中均較為安全。但是，臨床醫(yī)生應(yīng)該經(jīng)常地詢問患者相關(guān)的臨床癥狀，進(jìn)行血清CK、腎功能和電解質(zhì)的檢測，以防止不良事件發(fā)生帶來的嚴(yán)重后果。

綜上所述，對于應(yīng)用Peg-IFNα-2a治療的HBeA未轉(zhuǎn)陰的慢性乙型肝炎患者，可以選擇替比夫定或恩替卡韋等核苷類似物繼續(xù)治療或挽救治療，都能取得近期控制病情的療效，且無顯著的不良反應(yīng)發(fā)生。但針對這些患者長期治療問題，確需進(jìn)行多中心、隨機(jī)、對照試驗(yàn)研究，以明確可能的停藥指征、病情復(fù)發(fā)的先兆或發(fā)生癌變征兆，為鞏固治療CHB患者提供有益的經(jīng)驗(yàn)。

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