焦方舟，張海月，張文斌，王魯文，龔作炯

慢性丙型肝炎（CHC）在全球范圍流行，大約1.85億人感染了丙型肝炎病毒（HCV），未經(jīng)正規(guī)治療的CHC患者將向肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌進(jìn)展[1]。傳統(tǒng)的治療方法是α-干擾素（IFN-α或PEG-IFN）聯(lián)合利巴韋林（RBV）。隨著口服直接抗病毒藥（DAA）的研發(fā)和應(yīng)用，治療CHC患者有了革命性的進(jìn)展，其中以索非布韋（sofosbuvir，SOF）為代表的DAA藥在國外已成為主要的抗HCV藥物。雖然大量臨床研究證實(shí)SOF聯(lián)合RBV治療CHC可獲得較高的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率（SVR）[2-5]，而SOF/PEG-IFN/RBV是否比SOF/RBV或PEG-IFN/RBV治療有更好的治療效果還有待證實(shí)。本研究旨在通過循證醫(yī)學(xué)方法檢索國內(nèi)外應(yīng)用SOF/PEG-IFN/RBV與SOF/RBV或PEG-IFN/RBV治療CHC患者的臨床研究，比較它們療效的差異。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 應(yīng)用計算機(jī)檢索 PubMed、Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫和中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP），檢索時間截止至2017年3月。以“慢性丙型肝炎、索非布韋、聚乙二醇干擾素、利巴韋林 ”，“Chronichepatitis C、Sofosbuvir、Peginterferon alfa、Ribavirin”為檢索詞，并對納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨機(jī)對照試驗(yàn)或隊列研究；（2）比較 SOF/PEG-IFN/RBV與 SOF/RBV或SOF/PEG-IFN/RBV與PEG-IFN/RBV治療的療效差異。療效結(jié)局指標(biāo)：快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）、SVR、不良發(fā)應(yīng)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無對照組的文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 資料提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價 提取納入文獻(xiàn)的一般信息，包括第一作者、發(fā)表年份、研究對象感染HCV基因型、年齡、性別、具體干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。質(zhì)量評價：由2名醫(yī)生獨(dú)立地采用Jadad評分量表[6]對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價。具體評估標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生（2分）；（2）隨機(jī)化隱藏（2分）；（3）盲法（2分）；（4）撤出和退出（1分），滿分為7分，4～7分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件和Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。采用統(tǒng)計學(xué)I2檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性。當(dāng)異質(zhì)性小（I2≤50%，P≥0.1）時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)研究間異質(zhì)性較大（I2＞50%，P＜0.1）時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，根據(jù)其異質(zhì)性可能的來源進(jìn)行相應(yīng)的亞組分析，并應(yīng)用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果是否穩(wěn)定，即依次剔除各個研究，觀察P值是否發(fā)生改變。以Begg’漏斗圖和Begg檢驗(yàn)[7]進(jìn)行發(fā)表偏倚的評估。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)111篇，去除非臨床研究和重復(fù)文獻(xiàn)后，納入94篇。通過閱讀文題和摘要，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)后，最終納入合格文獻(xiàn)9篇[8-16]，共827例患者（SOF/PEG-IFN/RBV組 444例，SOF/RBV組 269例，PEG-IFN/RBV組114例）被納入本次研究。文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果表明，3篇研究≥4分，為高質(zhì)量文獻(xiàn)，而其他文獻(xiàn)質(zhì)量均＜4分，為低質(zhì)量研究。所納入的各研究的基本資料和質(zhì)量評分見表1，具體的干預(yù)措施見表2。

表1 納入研究的基本資料和質(zhì)量評分

2.2 RVR 3個研究[8-10]比較了SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組的RVR，3個研究[13-15]比較了SOF/PEG-IFN/RBV組與PEG-IFN/RBV組的RVR。異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，各研究間存在異質(zhì)性（P=0.13，I2=55%；P=0.006，I2=80%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型處理，結(jié)果SOF/PEG-IFN/RBV組RVR與SOF/RBV組比為 86.7%對 71.7%（Z=3.08，P=0.002）；與 PEGIFN/RBV組比為 91.7%對 32.3%（Z=2.76，P=0.006），表明SOF/PEG-IFN/RBV治療獲得的RVR更高（圖1）。

圖1 SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組或PEG-IFN/RBV組RVR比較的Meta分析

2.3 SVR 5個研究[8-12]比較了SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組在治療結(jié)束后12周時的SVR，3個研究[13，15-16]比較了SOF/PEG-IFN/RBV組與PEGIFN/RBV組在治療結(jié)束后12周時的SVR。異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組之間存在異質(zhì)性（P=0.06，I2=60%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型處理，而 SOF/PEG-IFN/RBV組與 PEG-IFN/RBV組間研究無異質(zhì)性（P=0.26，I2=26%），采用固定效應(yīng)模型處理。結(jié)果SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組比SVR為89%對74.1%（Z=1.40，P=0.16），而與PEG-IFN/RBV組比為 85.7%對 44.2%（Z=5.35，P＜0.00001）， 表明 SOF/PEG-IFN/RBV 治 療 與SOF/RBV治療CHC患者SVR差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而與PEG-IFN/RBV治療比，SVR更高（圖2）。

圖2 SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組或PEG-IFN/RBV組SVR比較的Meta分析

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 本研究比較了SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組不良事件發(fā)生情況，包括頭疼、疲勞、失眠、惡心、皮疹、頭暈、肌痛、腹瀉、易怒、瘙癢、食欲減退、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、貧血（HB＜100 g/L）。Meta分析結(jié)果顯示，SOF/PEG-IFN/RBV組頭疼、疲勞、惡心、皮疹、肌痛、食欲減退、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、貧血（HB＜100g/L）等的發(fā)生率均較SOF/RBV組高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；SOF/PEG-IFN/RBV組頭暈、肌痛、腹瀉、易怒、瘙癢、失眠等不良事件發(fā)生率與SOF/RBV組比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

表3 SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

2.5 發(fā)病偏倚 經(jīng)Begg檢驗(yàn)，P=0.734，Begg漏斗圖基本對稱，表明研究間存在發(fā)表偏倚的可能性非常?。▓D 3）。

圖3 Begg漏斗圖

A：SOF/PEG-IFN/RBV組與SOF/RBV組比較Meta分析的Begg漏斗圖；B：SOF/PEG-IFN/RBV組與PEG-IFN/RBV組比較Meta分析的Begg漏斗圖 兩漏斗圖提示納入研究間無明顯的發(fā)表偏倚

3 討論

CHC是全球性公共衛(wèi)生問題，傳統(tǒng)的抗病毒（IFN-α或PEG-IFN聯(lián)合RBV）治療對于基因2型或3型患者的SVR是80%，對于基因型1型患者僅為40%～50%[17]。隨著DAA藥物的上市，給CHC患者的治療帶來了里程碑式的意義。DAA具有口服、療程短、泛基因型、不良反應(yīng)輕的特點(diǎn)，并可用于治療丙型肝炎肝硬化、失代償期肝病患者[18]。目前，美國肝病學(xué)會指南已把DAA藥物作為治療丙型肝炎的常規(guī)首選藥物。對于基因3型等難治性慢性丙型肝炎患者，指南推薦SOF/PEG-IFN/RBV聯(lián)合治療[19]。已有研究對SOF/PEG-IFN/RBV與SOF/RBV治療方案進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)SOF/PEG-IFN/RBV與SOF/RBV 治療 CHC 患者均獲得較高的 SVR[8，9,11，12]。因此，本研究通過循證醫(yī)學(xué)方法對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較分析，發(fā)現(xiàn)SOF/PEG-IFN/RBV與SOF/RBV治療CHC患者的療效差異和不良反應(yīng)發(fā)生情況，并且比較了SOF/PEG-IFN/RBV與傳統(tǒng)抗病毒治療方案（PEG-IFN/RBV）的療效差異。

本研究應(yīng)用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，SOF/PEG-IFN/RBV組RVR顯著高于SOF/RBV組或PEG-IFN/RBV組，SOF/PEG-IFN/RBV組SVR顯著高于PEG-IFN/RBV組，但與SOF/RBV組比，無統(tǒng)計學(xué)差異。在不良反應(yīng)方面，SOF/PEG-IFN/RBV組頭疼、疲勞、惡心、皮疹、肌痛、食欲減退、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、貧血這些不良事件發(fā)生率均較SOF/RBV組高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。通過Stata12.0軟件對研究進(jìn)行發(fā)表偏倚評估，Begg檢驗(yàn)結(jié)果以及漏斗圖顯示不存在發(fā)表偏倚。Liu X[20]行Meta分析發(fā)現(xiàn)對于初治的慢性丙型肝炎患者，應(yīng)用SOF/PEG-IFN/RBV和SOF/RBV獲得SVR分別為89%和72%,不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4%和3%，該Meta分析結(jié)果與本研究結(jié)果類似。

綜上所述，基于索非布韋的抗病毒治療CHC患者可獲得較高的病毒學(xué)應(yīng)答率，而且索非布韋聯(lián)合干擾素和利巴韋林治療相比索非布韋聯(lián)合利巴韋林或聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎可獲得更高的快速病毒學(xué)應(yīng)答率。

本系統(tǒng)評價尚存在以下局限性：（1）納入的研究較少，中文研究較少，高質(zhì)量的病例對照研究也較少；（2）各研究報道的結(jié)局指標(biāo)不盡相同，且個別文章數(shù)據(jù)無法使用，使分析結(jié)果受到限制；（3）受研究設(shè)計的局限和樣本量的限制，本研究結(jié)果的可靠性尚需大樣本、高質(zhì)量的研究予以證實(shí)。

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