邱英鋒，王淑英

慢性乙型肝炎是指HBV標(biāo)志物檢測為陽性，且病程超過半年或是發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎的表現(xiàn)[1]，以乏力、惡心、嘔吐、厭油、肝腫大以及肝功能發(fā)生異常等為特征。拉米夫定對HBV DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用，臨床上常用于治療慢性乙型肝炎，且臨床療效顯著[2，3]。但是，近些年相關(guān)學(xué)者提出，隨著拉米夫定治療時間的延長，患者開始出現(xiàn)耐藥性以及停藥后出現(xiàn)病毒學(xué)反彈，該藥不再適合慢性乙型肝炎患者的長期服用[4]。恩替卡韋屬于鳥嘌呤核苷類似物，對HBV多聚酶具有抑制作用，目前被臨床廣泛用于治療慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療[5]。雖然有諸多的文獻(xiàn)證明恩替卡韋對乙型肝炎具有顯著的臨床療效[6]，但是卻沒有文獻(xiàn)證明長期服用恩替卡韋對治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者的療效。本文以我院收治的98例拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者為研究對象，研究了長期應(yīng)用恩替卡韋治療的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年1月～2009年1月我科診治的對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者 98例，男性61例，女37例；年齡18～51歲，平均年齡（31.24±7.51）歲；病程 11～19 年，平均（15.23±4.17）年。符合《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，納入患者血清HBeAg陽性，均接受拉米夫定治療12個月以上，血清HBV DNA降低＜2 lg拷貝/毫升，HBV DNA＞1×106拷貝/毫升，ALT水平升高＞正常值上限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時伴有心、肺、腎、血液系統(tǒng)等疾病，或是合并嚴(yán)重的感染未控制的患者；②伴有原發(fā)性精神障礙及癡呆，不能自覺配合完成認(rèn)知功能評估的患者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者或是其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予所有患者恩替卡韋（江蘇正大天睛藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字B01008566）1.0 mg口服，1次/d，長期治療至今。對在治療期間出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的27例患者，則停用恩替卡韋，改用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療。

1.3 臨床療效評價[7]分為完全應(yīng)答、部分應(yīng)答和無應(yīng)答，判斷恩替卡韋治療失效的標(biāo)準(zhǔn)[8]：在治療過程中發(fā)現(xiàn) ALT＞2正常值上限且HBV 載量 ＞2000 IU/ml。

1.4 檢測 采用熒光定量PCR法檢測HBV DNA（試劑盒由中山大學(xué)達(dá)安基因診斷中心提供）；采用電化學(xué)發(fā)光法檢測HBeAg和HBsAg；采用Unrcel Dxc800全自動生化分析儀檢測ALT水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效情況 見表1。

表1 臨床療效（%）情況

2.2 病毒學(xué)反彈和血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況 在治療48周，有6例（6.1%）患者出現(xiàn)病毒學(xué)反彈，之后隨著治療時間的延長，病毒學(xué)反彈發(fā)生率逐漸升高，在治療8年時，發(fā)生病毒學(xué)反彈27例（27.6%）（圖 1）。

2.3 血清HBeAg和HBsAg陰轉(zhuǎn)情況 在治療48周之前，無血清HBeAg和HBsAg陰轉(zhuǎn)發(fā)生；隨著治療時間的延長，到治療8年時出現(xiàn)31例（31.6%）患者血清HBeAg陰轉(zhuǎn)，12例（12.2%）血清HBsAg陰轉(zhuǎn)（表2）。

2.4 治療期間血清ALT水平變化情況 隨著治療時間的延長，患者血清 ALT水平明顯下降，在 8周時其水平為（ 61.4±14.3）U/L，到治療 12周時血清ALT水平為（ 38.8±8.7）U/L，逐漸恢復(fù)正常（圖 2）。

2.5 恩替卡韋治療失敗情況 在本研究過程中，27例患者發(fā)生恩替卡韋再治療失敗，經(jīng)改用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療，患者病情均得到控制，獲得完全應(yīng)答。

2.6 不良反應(yīng)情況 在治療過程中，25例（25.51%）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中8例患者出現(xiàn)乏力，6例患者出現(xiàn)心動過速，10患者出現(xiàn)惡心，1例患者尿液中檢出白細(xì)胞，經(jīng)過相關(guān)對癥處理后均恢復(fù)正常。

圖 1 病毒學(xué)反彈和 HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況

表2 98例患者血清HBeAg和HBsAg變化（%）情況

圖 2 98例CHB患者血清ALT水平變化情況

3 討論

慢性乙型肝炎是一種傳染性疾病，HBV可持續(xù)的復(fù)制，致使肝臟炎性活動，引發(fā)患者的肝臟發(fā)生免疫性病理性損傷，進(jìn)一步可引發(fā)肝纖維化和肝細(xì)胞壞死。目前，全球HBV感染達(dá)3.5億人，并且據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計，慢性乙型肝炎患病人數(shù)仍很多，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[9]。治療慢性乙型肝炎的關(guān)鍵是通過長期以及有效地降低HBV DNA水平，從而達(dá)到治療疾病的目的[10，11]。目前，臨床上治療乙型肝炎常用的藥物有核苷/核苷酸類藥物和α-干擾素。

拉米夫定是一類抗病毒藥，其對體外以及實(shí)驗(yàn)性感染動物體內(nèi)的乙型肝炎病毒均有較強(qiáng)的抑制作用。臨床上不少報道證明，拉米夫定對慢性乙型肝炎患者具有較好的臨床療效，但是也有不少學(xué)者提出，長期服用拉米夫定治療會引發(fā)病毒學(xué)反彈情況出現(xiàn)，不適合患者的長期使用[12]。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷酸類似物，是臨床上新研制的核苷類抗HBV藥物[13-16]。相關(guān)文獻(xiàn)研究恩替卡韋對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者的治療，結(jié)果表明，在對拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者中使用恩替卡韋能提高患者的臨床療效，且不會引發(fā)病毒學(xué)反彈[17-21]。在本文研究結(jié)果中，患者在治療8周和24周時，未出現(xiàn)病毒學(xué)反彈情況，治療48周出現(xiàn)6例病毒學(xué)反彈，之后隨著治療時間的延長，出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的概率逐漸升高，到觀察結(jié)束時為27.6%，這一研究與上述文獻(xiàn)研究結(jié)果相似，均表明長期使用恩替卡韋治療慢性乙肝患者出現(xiàn)的病毒學(xué)反彈情況較低。

在本文研究結(jié)果中，在治療24周后，治療總有效率達(dá)到88.8%。隨著治療時間的延長，臨床總有效率逐漸升高，到192周時，總有效率達(dá)到最高值（92.9%），之后臨床治療療效保持穩(wěn)定水平，表明長期使用恩替卡韋治療仍有顯著的臨床療效?；颊咴谥委?周時出現(xiàn)HBV DNA陰轉(zhuǎn)情況，治療96周時陰轉(zhuǎn)率達(dá)46.9%，之后在治療過程中陰轉(zhuǎn)情況升高緩慢，到觀察結(jié)束時HBV DNA陰轉(zhuǎn)率為60.2%，這一研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率低于其初始治療慢性乙型肝炎患者HBV DNA陰轉(zhuǎn)率，可能是拉米夫定治療失效者更容易出現(xiàn)再耐藥，導(dǎo)致HBV DNA陰轉(zhuǎn)率不高。在治療48周時，出現(xiàn)了血清HBeAg和HBsAg陰轉(zhuǎn)情況，并且隨著治療時間的延長，出現(xiàn)的概率逐漸增高，在觀察結(jié)束時，一共出現(xiàn)31例（31.6%）血清HBeAg陰轉(zhuǎn)情況，12例（12.2%）血清HBsAg陰轉(zhuǎn)，表明恩替卡韋能提高對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率。但是，這一數(shù)據(jù)仍低于拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療患者的水平[22-26]。隨著治療時間的延長，患者ALT水平明顯下降，到治療12周時患者ALT水平逐漸恢復(fù)正常，并維持正常直到觀察結(jié)束，表明恩替卡韋治療能促使ALT水平降低。在治療過程中一共出現(xiàn)25例（25.5%）患者發(fā)生輕微的不良反應(yīng)，表明恩替卡韋治療的安全性高。

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