張海月，王魯文，劉菲菲，龔作炯

每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）?？共《局委熕幬镏饕懈蓴_素（interferon，IFN）和核苷（酸）類【nucleos（t）ide analogues，NAs】藥物兩類。研究表明，長期給予NAs抗病毒治療能夠降低CHB患者肝臟相關(guān)并發(fā)癥，改善臨床結(jié)局[1-3]。但NAs治療并不能清除HBV感染，需要長時(shí)間的治療以維持病毒復(fù)制的抑制。另外，尋找能預(yù)測(cè)NAs停藥的臨床指標(biāo)和生物學(xué)標(biāo)志都是亟待解決的問題[4，5]。HBsAg是HBV S基因表達(dá)的一種病毒包膜蛋白。HBsAg的合成量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于病毒裝配所需的量，因此一部分HBsAg以含有病毒核酸的Dane顆粒形式存在，大量過剩的HBsAg被裝配成不含病毒核酸的球形或管形顆粒，從肝細(xì)胞釋放入血，以無感染性顆粒的形式存在[6]。HBsAg是反應(yīng)病毒持續(xù)存在的一項(xiàng)穩(wěn)定的血清學(xué)標(biāo)志，在已獲得病毒學(xué)應(yīng)答的CHB患者血清HBsAg仍持續(xù)可被檢測(cè)到，而HBsAg的消失可預(yù)示有轉(zhuǎn)錄活性的HBV cccDNA的清除[7-9]。因此，HBsAg持久消失是CHB患者抗病毒理想的治療終點(diǎn)。長效干擾素抗病毒治療患者可在有限的治療時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)HBsAg的消失，但發(fā)生率較低[10，11]。長期應(yīng)用NAs治療患者血清HBsAg消失的幾率更小，造成停藥時(shí)間不能確定。因此，尋找NAs抗病毒治療過程中預(yù)測(cè)HBsAg消失的指標(biāo)非常重要。研究顯示，在抗病毒治療過程中，血清HBsAg水平動(dòng)態(tài)變化對(duì)獲得穩(wěn)定的遠(yuǎn)期療效有一定的預(yù)測(cè)作用。干擾素抗病毒治療12～24周后，血清HBsAg可持續(xù)下降，且發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答患者血清HBsAg下降較為明顯[12-14]。HBsAg水平變化可用于IFN抗病毒治療療效的預(yù)測(cè)，而在NAs抗病毒治療過程中，血清HBsAg變化緩慢，對(duì)NAs抗病毒療效的預(yù)測(cè)作用尚未達(dá)成一致的意見。研究表明，在NAs抗病毒治療過程中，HBsAg快速下降提示患者最終可能發(fā)生HBsAg清除，HBsAg下降≥1 lg IU/mL反映宿主對(duì)HBV感染免疫控制能力的提高[15]。本文采用Meta分析法評(píng)估了NAs抗病毒治療過程中CHB患者血清HBsAg水平變化是否對(duì)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或/和HBsAg消失有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索2006年1月1日～2016年12月31日PubMed,EMBASE和Cochrane Central Register數(shù)據(jù)庫中關(guān)于血清HBsAg水平與接受NAs抗病毒治療的CHB患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換關(guān)系的臨床研究論文，并檢索相應(yīng)的參考文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索策略見表1。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：RCT文獻(xiàn)；②研究對(duì)象為核苷（酸）類治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者；③試驗(yàn)組：HBsAg應(yīng)答組（1年內(nèi)，HBsAg下降＞1 lg IU/mL），對(duì)照組為非HBsAg應(yīng)答組。排除標(biāo)準(zhǔn)：描述性研究，試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)價(jià)指標(biāo)不統(tǒng)一、樣本資料交待不清楚等問題、合并HAV、HCV、HDV、HEV及HIV等感染者、有肝細(xì)胞癌者。結(jié)局指標(biāo)：①HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；②HBsAg消失率；③HBsAg基線水平。

1.3 數(shù)據(jù)提取與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 兩名研究者依照Cochrane Handbook進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（odds ratio，OR）作為系統(tǒng)評(píng)價(jià)指標(biāo)，計(jì)量資料則以均數(shù)差（mean difference，MD）表示，區(qū)間估計(jì)采用 95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），應(yīng)用Rev 5.2軟件，首先對(duì)納入數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性分析。當(dāng)P＞0.10,I2＜50%時(shí)，表示數(shù)據(jù)間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P＜0.10，I2＞50%表示存在異質(zhì)性，先分析異質(zhì)性來源。當(dāng)無法找到特定的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性來源時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。當(dāng)P＜0.05時(shí)，表示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的特點(diǎn)及質(zhì)量分析 初始檢索到209篇相關(guān)文獻(xiàn)，排除重復(fù)、非RCT文獻(xiàn)以及非NAs初治患者的文獻(xiàn)，最終有10篇[16-25]被納入。納入研究的特點(diǎn)見表2，納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)見表3。

表1 文獻(xiàn)檢索策略

表2 納入研究的一般特征

表3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)情況

2.2 HBsAg應(yīng)答與無HBsAg應(yīng)答患者血清HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較 在5項(xiàng)研究[16-18，21，23]，包括154例患者，Meta分析顯示，在28例HBsAg應(yīng)答患者中有18例（64.3%）發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，126例非HBsAg應(yīng)答患者中25例（19.8%）發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，差異顯著[OR=6.03，95%CI為（2.55,14.19），P＜0.0001，圖1]；發(fā)表偏倚漏斗圖見圖 2。數(shù)據(jù)并非嚴(yán)格對(duì)稱性分布，提示可能存在發(fā)表性偏倚。敏感性分析顯示，無論去掉哪一項(xiàng)研究，HBsAg應(yīng)答組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率仍顯著高于非HBsAg應(yīng)答組。

圖1 HBsAg應(yīng)答組與非HBsAg應(yīng)答組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較

圖2 HBsAg應(yīng)答組與非HBsAg應(yīng)答組 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3 HBsAg應(yīng)答組與無HBsAg應(yīng)答組HBsAg消失率比較 在6項(xiàng)研究[18-23]，隨訪300例患者，在59例HBsAg應(yīng)答患者中有18例（30.5%）發(fā)生了HBsAg消失，而在241例非HBsAg應(yīng)答患者中，只有1例（0.4%）發(fā)生了HBsAg消失，差異顯著（OR=34.44，95%CI 為 9.07～130.77，P＜0.00001）。發(fā)表偏倚漏斗圖顯示數(shù)據(jù)大致呈對(duì)稱性分布，未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。

2.4 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組與HBeAg未轉(zhuǎn)換組HBsAg 基線水平比較 在 3 篇文獻(xiàn)[16，24，25]，包括 143例患者，Meta分析結(jié)果顯示，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換組與HBeAg未轉(zhuǎn)換組HBsAg基線水平【（3.4±0.6）lg IU/mL 對(duì)（3.7±0.4）lg IU/mL】相比，無明顯差異[MD=-0.23，95%CI為（-0.83,0.36），P=0.44]。

3 討論

本文評(píng)估了HBsAg動(dòng)態(tài)變化對(duì)NAs治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者發(fā)生血清學(xué)應(yīng)答的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果顯示，發(fā)生HBsAg應(yīng)答即HBsAg早期（1年內(nèi)）快速下降≥1 lg IU/mL預(yù)示有發(fā)生HBsAg清除的可能，且與無HBsAg應(yīng)答者比，出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高（64.3%對(duì)19.8%，P＜0.0001），提示NAs治療HBeAg陽性的CHB患者，HBsAg早期快速下降對(duì)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg消失都有預(yù)測(cè)作用。

NAs抗病毒治療可降低HBV感染者肝細(xì)胞癌的發(fā)生率[26-29]。然而，停藥時(shí)間仍是一個(gè)尚未解決的重大問題。理想的治療終點(diǎn)即安全的停藥時(shí)間是發(fā)生HBsAg清除?？共《局委熀蟀l(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的CHB 患者有更好的臨床結(jié)局[30，31]。NAs抗病毒治療可以實(shí)現(xiàn)HBV DNA顯著降低，但HBsAg下降較IFN-α治療者緩慢[32]。NAs抗病毒治療使HBsAg降低的機(jī)制尚不明確，但HBsAg下降反應(yīng)宿主對(duì)病毒的免疫控制有了更高的水平，肝內(nèi)HBV cccDNA水平也降低[33]。

NAs治療后發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換與未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者比，治療前HBsAg基線水平并無明顯差異。研究表明，ETV初治患者基線HBsAg水平是抗病毒24個(gè)月后發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[16]。LdT抗病毒治療24周時(shí)HBeAg水平優(yōu)于其他血清學(xué)標(biāo)志物能預(yù)測(cè)發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[37]。ETV治療82例HBeAg陽性CHB患者超過3年，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者較未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者有較高的基線HBsAg水平，但HBsAg下降明顯[38]。因此，基線HBsAg水平是否對(duì)NAs抗病毒治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg消失有預(yù)測(cè)價(jià)值，尚需更多大樣本的研究來驗(yàn)證。

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