張海燕 龍冰 孫燕玲 李旭東

急性白血病患者本身體質(zhì)差，化療導(dǎo)致粒細胞缺乏以及免疫抑制劑、激素等的應(yīng)用，使免疫功能進一步下降，更容易發(fā)生感染，感染是引起急性白血病患者常見的死亡原因之一[1]。而誘導(dǎo)緩解化療的患者可能由于初次接受化療、原發(fā)病未緩解等因素，更易發(fā)生嚴重感染。本研究回顧性分析了急性白血病患者誘導(dǎo)化療后粒細胞缺乏期合并感染的臨床資料，旨在了解影響化療后感染的相關(guān)因素，以采取合理有效的應(yīng)對措施降低感染發(fā)生率。

1 材料與方法

1.1 患者選擇標準納入標準：①急性白血病并接受誘導(dǎo)緩解化療者；②符合中性粒細胞缺乏患者的感染標準者；③入院前無感染病史者；④無其他免疫缺陷疾病者。排除標準：非感染因素所致的發(fā)熱。此研究取得患者及其家屬的知情同意，并獲得醫(yī)院倫理委員會的同意。

粒細胞缺乏期發(fā)熱的定義：①中性粒細胞缺乏：中性粒細胞<0.5×109/L，或<1×109/L預(yù)計2天內(nèi)降至<0.5×109/L；②發(fā)熱：單次體溫≥38.3℃，或2次體溫≥38.0℃持續(xù)至少1h，或12h內(nèi)2次體溫≥38.0℃。

1.2 研究對象選取本院血液科2013年3月～2017年3月收治的112例首診急性白血病并接受誘導(dǎo)化療的患者作為研究對象。所有患者在粒細胞缺乏期入住層流床。開始預(yù)防性抗真菌治療的時間均在粒細胞缺乏的當日。按粒細胞缺乏期是否發(fā)生感染，分為感染組和非感染組。其中感染者81例，非感染者31例，男56例，女56例，中位年齡33.5歲（13～74歲）。急性髓系白血病 63例；急性淋系白血病46例；急性混合細胞白血病3例。兩組患者年齡、性別組成無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

1.3 研究方法采用回顧性調(diào)查研究方法，收集112例患者住院期間感染的發(fā)生情況資料，并分析對患者發(fā)生感染可能產(chǎn)生影響的因素，如性別、年齡、住院時間、白蛋白、前白蛋白水平，起病時血小板、血紅蛋白水平、合并癥、骨髓緩解情況（完全緩解和部分緩解定義為緩解狀態(tài)）等。

病原菌的分離：所有患者當體溫高于38.5℃時，均作左右手血培養(yǎng)，對可疑感染部位的分泌物、滲出物行細菌及真菌培養(yǎng)。有呼吸系統(tǒng)癥狀或體征的患者行胸部CT檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 16.0 軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗；采用χ2檢驗行單因素分析篩選患者發(fā)生感染的影響因素；采用非條件Logistic多元回歸分析進行多因素分析。檢驗水準α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特點46例急性淋巴細胞白血病患者，男25例，女 21例，其中 29例 B-ALL，17例 T-ALL；63例急性髓系白血病，男29例，女34例，其中M5 28例，M2 16例，M4 18例，M0 1例；另外急性混合細胞白血病3例。

2.2 感染情況總感染率為72.3%（81/112）。其中56例肺部感染，13例胃腸道感染，12例血流感染，8例口腔感染，6例腹腔感染，6例皮膚軟組織感染，5例上呼吸道感染，5例肛周感染，3例泌尿道感染，3例感染部位不詳，2例導(dǎo)管相關(guān)性感染，1例患者大便培養(yǎng)出白色念珠菌。42例單部位感染，33例兩部位感染，6例三部位感染。發(fā)熱時粒細胞缺乏時間平均為 8.6（1～35）d；平均住院時間 18.2（6～61）d。

2.3 真菌感染情況112例患者，其中86例患者粒細胞缺乏時預(yù)防性抗真菌治療，26例未予預(yù)防性抗真菌治療，結(jié)果顯示預(yù)防組真菌感染率為20.9%（18/86），非預(yù)防組為46.2%（12/26），兩組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.529，P=0.011）。

2.4 兩組患者的住院時間、住院費用和起病時血常規(guī)各指標的比較感染組患者的住院費用和日平均住院費用較非感染組高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。而兩組患者的住院時間相比無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。兩組患者的年齡、起病時的WBC、Hb、PLT均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者年齡、住院費用及血象的比較

2.5 單因素分析兩組患者間的可能相關(guān)危險因素采用χ2檢驗進行單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、疾病類型、前白蛋白水平（<250或≥250）對化療后細胞粒缺乏期是否發(fā)生感染有影響。見表2。

表2 感染的相關(guān)影響因素的單因素分析

2.6 Logistic多元回歸分析感染的相關(guān)影響因素對上述篩選出的相關(guān)因素（包括年齡、前白蛋白）進一步行Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示前白蛋白<250mg/L是急性白血病誘導(dǎo)化療后感染的危險因素（P=0.011）。見表 3。

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生率86例患者粒細胞缺乏時預(yù)防性抗真菌，其中3例發(fā)生藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為3.5%，2例（2.3%）服用伏立康唑后出現(xiàn)肝功能異常，1例（1.2%）服用伊曲康唑后出現(xiàn)消化道癥狀。

表3 院內(nèi)感染的相關(guān)危險因素的多元回歸分析

3 討論

感染已成為急性白血病患者化療中常見的并發(fā)癥，尤其初次化療和復(fù)發(fā)后化療的患者感染率更高[2]。目前國內(nèi)報道白血病化療后感染率為33.8%～81.6%[3]，本研究結(jié)果顯示院內(nèi)感染率為72.3%，與國內(nèi)報道相一致。因此探討急性白血病患者誘導(dǎo)化療后感染的臨床特點及相關(guān)危險因素，具有非常重要的臨床意義。

本研究顯示感染部位主要為呼吸道、消化道、血液系統(tǒng)，其主要原因可能是外界病原體易通過飛沫傳播而直接進入體內(nèi)，另外口腔、咽喉部的定植菌是肺部內(nèi)源性感染的主要途徑[4]；化療對皮膚及黏膜（主要是呼吸道、消化道、口腔）造成損傷，故消化道和口腔感染也常見，同時病原菌易透過損傷的黏膜而進入血液，造成血流感染。故在臨床工作中，要加強口腔護理、漱口，及注意飲食衛(wèi)生等。本研究顯示兩部位及以上同時發(fā)生感染的比率高達48%，可能因為急性白血病患者免疫力低下及化療藥物對多部位黏膜的損傷。故在臨床中遇到反復(fù)發(fā)熱的患者，要注意排除多個感染灶的可能。

急性白血病患者接受化療后因黏膜損傷、長時間的粒細胞缺乏及廣譜抗生素的應(yīng)用，除易發(fā)生細菌感染外，真菌感染的機會也進一步提高[5]。故加強真菌預(yù)防是十分必要的。本研究主要予抗菌譜廣、副作用小的三唑類藥物進行預(yù)防，主要是伊曲康唑、伏立康唑，結(jié)果顯示預(yù)防性口服抗真菌藥物可以降低真菌感染的風(fēng)險，與相關(guān)報道相一致[6，7]。除2例服用伏立康唑后出現(xiàn)肝功能異常，1例服用伊曲康唑后出現(xiàn)消化道癥狀外，其余患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

急性白血病患者常合并有營養(yǎng)不良，導(dǎo)致免疫力進一步下降，從而加重了感染的風(fēng)險[8]，感染又使患者處于高分解狀態(tài)，加重營養(yǎng)不足，兩者相互促進，形成惡性循環(huán)。前白蛋白是反映肝臟合成和分解蛋白功能的一個指標[9]，其分子量小，半衰期短，僅約1.9d，相對于白蛋白，對評估營養(yǎng)狀況有更高的敏感性[10]；也是一種急性時相蛋白及一種非特異性宿主防御物質(zhì)。有研究指出，前白蛋白具有清除血液中有毒代謝產(chǎn)物的功能，主要是由感染所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，同時自身會有所消耗，故在急性炎癥時，前白蛋白會一定程度的降低[11]。本研究通過單因素和多元回歸分析顯示前白蛋白低下是急性白血病患者感染的危險因素。故在臨床工作中，對于粒缺期合并感染的患者除加強抗感染治療外，尚需加強營養(yǎng)支持治療。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)感染組患者總住院費用和每日平均費用均高于非感染組患者，明顯增加了家庭的經(jīng)濟負擔，因此預(yù)防性地使用抗真菌藥物，加強患者的營養(yǎng)支持從而減少感染率是十分必要的。

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2 楊明珍，徐汪松，曾慶曙，等.急性白血病患者院內(nèi)感染297例臨床分析 [J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 .2001，36（6）：486-488

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4 譚明珠，尹松梅，謝雙峰，等.初治急性白血病化療后醫(yī)院感染臨床分析 [J].臨床醫(yī)學(xué)，2014，34（2）：1-3

5 陳世狀，張艷霞，張敏卓.急性白血病患者化療后粒細胞缺乏合并醫(yī)院感染的臨床分析[J].實用醫(yī)藥雜志，2014，07：584-586

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7 呂海容，鄧琦，李玉明，等.急性白血病患者應(yīng)用抗真菌藥物預(yù)防侵襲性真菌病的療效與安全性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（7）：1533-1535

8 董宏艷，曾源，王敏，等.老年肺部感染患者營養(yǎng)風(fēng)險篩查及營養(yǎng)支持治療狀況分析 [J].臨床薈萃，2015，30（7）：777-780

9 顧宇平，趙云根.血清白蛋白、前白蛋白水平在AECOPD的臨床意義 [J].臨床肺科雜志，2012，17（10）：1810-1811

10 張建江，易著文，羅雪梅，等.血清C-反應(yīng)蛋白、α1-酸性糖蛋白和前白蛋白的檢測在兒童感染性疾病中的應(yīng)用[J].中國綜合臨床，2006，22（5）：470-471

11 宋紅轉(zhuǎn)，俞斌，華瑋，等.低清蛋白血癥對老年膿毒癥患者預(yù)后的影響 [J].中國當代醫(yī)藥，2010，17（28）：30-31