姬萌霞，吳瑞芳

(浙江省人民醫(yī)院生殖內(nèi)分泌科，杭州 310014)

病例1：患者季某某，女，31歲，未避孕未孕2年，G0P0。平素月經(jīng)不規(guī)律，7/30～90 d，需用黃體酮轉(zhuǎn)經(jīng)。2016年1月就診于我院，診斷為多囊卵巢綜合征(PCOS)。2016年6月行子宮輸卵管造影(HSG)提示兩側(cè)輸卵管通暢；丈夫精液檢查無特殊；既往外院行克羅米芬(CC)+尿促性素(HMG)促排3個周期未孕。末次月經(jīng)(LMP)：2016年7月28日。擬于我院行促排卵助孕。8月1日起予來曲唑(LE，江蘇恒瑞制藥)每天1粒(2.5 mg)口服，共用5 d；8月4日起給予HMG(珠海麗珠制藥)75 U，每兩天1次肌肉注射，共用4 d；8月8日返診行B超檢查提示：雙層內(nèi)膜厚4.6 mm，A型；右側(cè)卵巢小卵泡10余個，最大直徑5 mm；左側(cè)卵巢小卵泡10余個，最大直徑10 mm。再次予HMG 75 U，1次/d，肌肉注射，共用3 d。8月15日返診再次行B超檢查提示：雙層內(nèi)膜厚7.7 mm，A型；右側(cè)卵巢小卵泡10余個，最大直徑5 mm；左側(cè)卵巢小卵泡10余個，最大直徑19 mm。當(dāng)日上午10：00予人絨毛膜促性腺激素(HCG，珠海麗珠制藥)10 000 U扳機，囑隔日同房。8月19日返診繼續(xù)B超檢查提示：雙層內(nèi)膜厚9 mm，C型；左側(cè)卵巢優(yōu)勢卵泡已排。予地屈孕酮(雅培，荷蘭)10 mg，每天2粒，口服14 d后驗孕。8月29日自測尿HCG陰性，8月30日陰道出血，量同月經(jīng)量，9月1日門診就診，要求再次促排。建議查血HCG排除妊娠，患者拒絕且強烈要求促排。當(dāng)日行B超檢查提示：雙層內(nèi)膜厚4 mm；右側(cè)卵巢小卵泡7～8個，最大直徑5 mm；左側(cè)卵巢小卵泡7～8個，最大直徑5 mm。予CC(高特制藥，塞浦路斯)口服，每天1粒(50 mg)，共用5 d。9月8日返診，行B超檢查提示：雙層內(nèi)膜厚6 mm，B型；右側(cè)卵巢小卵泡7～8個，最大直徑5 mm；左側(cè)卵巢小卵泡7～8個，最大直徑10 mm。予HMG 75 U，每兩天1次肌肉注射，共用6 d。9月10日返診，訴少量陰道出血，不伴腹痛、惡心、嘔吐等不適。婦科檢查見少量褐色血液從宮頸口流出，急查血HCG 70.4 U/L，E2387.96 pmol/L，P 0.95 nmol/L。停止促排，1 d后復(fù)查HCG 75.2 U/L，3 d后復(fù)查HCG 51.4 U/L，考慮生化妊娠，可期待觀察；1周后復(fù)查HCG 44.4 U/L；2周后復(fù)查HCG 16.1 U/L；3周后復(fù)查HCG 1.9 U/L。后于2016年10月7日月經(jīng)來潮。

病例2：患者孫某某，女，29歲，G2P0，2010年5月因“右側(cè)宮外孕”藥物保守治療，2012年8月早孕因“社會因素”行人工流產(chǎn)術(shù)；未避孕未孕1年余。2016年1～3月在我院行自然周期監(jiān)測卵泡偶有排卵，多數(shù)無優(yōu)勢卵泡發(fā)育。超聲造影提示：左側(cè)輸卵管通暢，右側(cè)輸卵管通而不暢。丈夫精液正常。因診斷為“排卵障礙”于我院行促排卵助孕。既往2次促排，有優(yōu)勢卵泡發(fā)育，有排卵。LMP：2016年8月27日。于2016年10月28日自測尿HCG(-)；2016年11月1日月經(jīng)來潮，持續(xù)5 d干凈。2016年11月4日自行服用CC每天1粒(50 mg)共5 d；2016年11月12日門診就診，行B超檢查提示：雙層內(nèi)膜厚4 mm，A型；左側(cè)卵巢小卵泡5～6個，最大直徑6 mm；右側(cè)卵巢小卵泡7～8個，最大直徑8 mm?；颊咴V再次少量陰道出血，無腹痛腹瀉，無發(fā)熱，無肛門墜脹感，無里急后重。婦科檢查見少量褐色血液從宮頸口流出，追問病史，患者于2016年11月1日出血量少于正常月經(jīng)量，自認為月經(jīng)來潮，未就醫(yī)。急查HCG 511.0 U/L，E2439.2 pmol/L，P 9.83 nmol/L；2 d后復(fù)查HCG 586.0 U/L，E2618.54 pmol/L，P 8.88 nmol/L，同時行B超檢查提示：雙層內(nèi)膜厚度約0.5 cm；右附件區(qū)見不均回聲團，切面大小約1.0 cm×0.9 cm，內(nèi)探及點條狀血流信號，異位妊娠可能。建議住院觀察，患者拒絕。3 d后陰道出血量增多，偶有腹痛，復(fù)查HCG 709.9 U/L；B超檢查提示：雙層內(nèi)膜厚度約0.5 cm；右側(cè)附件區(qū)見2.7 cm×2.3 cm×2.4 cm的環(huán)狀混合高回聲，中央見不規(guī)則暗區(qū)，內(nèi)未見明顯血流信號?？紤]右側(cè)輸卵管異位妊娠，盆腔積液2.1 cm。遂收住院，行腹腔鏡手術(shù)，術(shù)中見盆腔內(nèi)積血約200 ml，右側(cè)輸卵管與同側(cè)卵巢及骨盆側(cè)后壁廣泛膜狀粘連，并部分粘連于子宮右前壁，壺腹部膨大，直徑約3 cm，行右側(cè)輸卵管切除術(shù)，完整取出標(biāo)本，剖視見稀疏絨毛組織。術(shù)后2周復(fù)查HCG 3.3 U/L。

病例3：患者許某某，女，31歲，1-0-1-1，2003年自然懷孕后足月平產(chǎn)一孩；2009年自然懷孕后因社會因素行清宮術(shù)，希望生育二胎，2年多未孕。自然周期監(jiān)測卵泡提示無優(yōu)勢卵泡發(fā)育。HSG提示：雙側(cè)輸卵管通暢；丈夫精液正常。LMP：2016年10月11日。我院診斷PCOS，擬促排卵助孕。2016年10月19日行B超檢查提示：雙層內(nèi)膜厚4 mm，B型；右側(cè)卵巢：小卵泡10余個，最大卵泡直徑約5 mm；左側(cè)卵巢：小卵泡10余個，最大卵泡直徑約4 mm。予CC口服，每天1粒(50 mg)共5 d；2016年10月26日返診行B超檢查提示：雙層內(nèi)膜厚6 mm，B型；右側(cè)卵巢：小卵泡10余個，最大卵泡直徑約10 mm；左側(cè)卵巢：小卵泡10個，最大卵泡直徑約7 mm。予HMG 75 U，隔日1次肌肉注射，共用6 d。2016年10月31日行B超檢查提示：雙層內(nèi)膜厚9 mm，B型；右側(cè)卵巢：小卵泡10余個，最大卵泡直徑約19 mm；左側(cè)卵巢：小卵泡10個，另見14 mm卵泡2個、12 mm卵泡2個。予HCG 10 000 U扳機。2016年11月2日返診行B超檢查：雙層內(nèi)膜厚12 mm，B型；右側(cè)卵巢：優(yōu)勢卵泡已排；左側(cè)卵巢：小卵泡10個，最大卵泡直徑約15 mm(1個)；予地屈孕酮(雅培，荷蘭)10 mg，每天2粒，口服14 d后驗孕。2016年11月13日少量陰道出血，自以為月經(jīng)來潮，未就醫(yī)；停用地屈孕酮后陰道出血增多，同月經(jīng)量；2016年11月21日自行服用CC，每天1粒，2 d后自覺惡心，伴少量陰道出血，遂自測尿HCG(+)，就診于我院后查血HCG 31 154.4 U/L，E23 660 pmol/L，P 96.4 nmol/L。當(dāng)日行B超檢查：子宮前位，體積增大，宮腔內(nèi)可及28 mm×19 mm、26 mm×14 mm妊娠囊樣回聲，其內(nèi)均可及卵黃囊回聲、胚芽及原始心管搏動，胚芽長均8 mm?；颊哂?017年7月21日剖腹產(chǎn)獲得2子，出生體重分別為2 950 g和3 150 g，身長均為50 cm，APGAR評分均為10分，外觀無異常。

討論促排卵是輔助生殖技術(shù)中的重要內(nèi)容，通常包括誘導(dǎo)排卵和控制性卵巢刺激。控制性卵巢刺激旨在促使多卵泡發(fā)育，獲得多個成熟卵母細胞，通常用于體外受精-胚胎移植過程；而誘導(dǎo)排卵通常用于PCOS或排卵障礙的不孕患者，目的是為了誘導(dǎo)單卵泡發(fā)育成熟。CC和LE是常用的兩種誘導(dǎo)排卵藥物[1-2]。之前有研究結(jié)果顯示，在PCOS患者中，LE和CC相比，活產(chǎn)率、排卵率、單卵泡發(fā)育率提高，而多胎妊娠率降低，出生缺陷無統(tǒng)計學(xué)差異，因此LE可能取代CC成為PCOS一線促排卵藥物[3]。本文3例不孕患者均存在排卵障礙，符合誘導(dǎo)排卵的適應(yīng)證，誘導(dǎo)排卵過程遵循指南規(guī)定。

誘導(dǎo)排卵的主要并發(fā)癥在于卵巢過度刺激，但誘導(dǎo)排卵過程中出現(xiàn)妊娠卻少有報道。鄭曉紅等[4]曾報道促排卵過程中突發(fā)宮外孕1例，該患者因PCOS在門診用HMG促排，于月經(jīng)周期第20天突發(fā)下腹疼痛伴陰道出血，B超提示盆腔巨大包塊，HCG為923 ng/ml，急診行腹腔鏡患側(cè)輸卵管開窗取胚術(shù)；宮外孕原因考慮與前一周期誘導(dǎo)排卵后B超提示卵泡黃素化，“月經(jīng)來潮”后口服達英35，未采取其他避孕措施有關(guān)。本文病例1、病例3均為前一周期誘導(dǎo)排卵后有優(yōu)勢卵泡，有排卵，且指導(dǎo)同房，排卵后10～11 d出現(xiàn)陰道出血，以為月經(jīng)來潮便進入下一誘導(dǎo)排卵周期。研究發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)排卵過程中，大劑量外源性HCG誘發(fā)排卵，可能通過負反饋機制降低黃體期LH濃度，導(dǎo)致黃體功能不全，黃體期縮短，在11 d左右出現(xiàn)撤退性出血[5-6]。了解這一特點，需與患者強調(diào)即使有出血，仍需驗孕后再決定是否停藥。驗孕手段包括檢測尿和血HCG兩種。如為宮內(nèi)孕，通常在受精2周內(nèi)血HCG值可達50～300 U/L，而尿HCG通常在血HCG≥25 U/L時才顯示陽性，因而尿HCG陰性并不能完全排除妊娠存在[7]。曾有研究報道宮外孕破裂出血但尿HCG陰性的患者，血HCG也僅為10 U/L[8-9]。本文病例1、病例2都曾自測尿HCG為陰性，可能與當(dāng)時血HCG較低有關(guān)。血HCG較低的機制包括滋養(yǎng)細胞退化、絨毛合成HCG異?；騂CG清除異常，而這些也通常預(yù)示妊娠結(jié)局不良，如異位妊娠或生化妊娠等[9]。此外，有研究顯示，25%的患者在被診斷為宮外孕時，血HCG值低于1 500 U/L[10]。本文病例2血HCG值從未超過1 000 U/L，但陰道出血明顯，偶有腹痛，行超聲檢查提示異位妊娠。提示單純血HCG值并不能作為是否需要行超聲檢查的依據(jù)，還應(yīng)結(jié)合患者癥狀體征等綜合考慮[11]。

胚胎成功種植需要胚胎和內(nèi)膜同步，有研究顯示，當(dāng)子宮內(nèi)膜環(huán)境不適宜種植，胚胎將發(fā)生休眠，當(dāng)內(nèi)膜環(huán)境發(fā)生變化后，休眠的胚胎可能會重啟種植過程[12]。這一現(xiàn)象在植物生殖過程中較為常見，在一些動物中也能觀察到[13-14]。本文病例1在排卵后22 d測血HCG 70.4 U/L，推測可能與胚胎休眠和延遲種植有關(guān)。因此，即使在開始促排前曾測血HCG為陰性，促排過程中出血仍有排除妊娠的必要。再者，促排過程中陰道出血可視為經(jīng)間期出血的一種特殊表現(xiàn)，根據(jù)《異常子宮出血診斷與治療指南》[15]，診療過程中首先需規(guī)范查體，明確出血來源，排除陰道、宮頸出血；在病因上應(yīng)首先排除妊娠相關(guān)出血，避免慣性思維考慮黃體功能不足或排卵期出血。

綜上所述，總結(jié)本文3個病例的經(jīng)驗教訓(xùn)，臨床上在促排卵治療前需常規(guī)排除妊娠，在促排卵過程中出現(xiàn)異常出血，亦應(yīng)首先排除妊娠可能。

【參 考 文 獻】

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