馮立春

(三門峽市中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，河南 三門峽 472000)

原發(fā)性高血壓是導(dǎo)致腦卒中發(fā)生的首要危險因素[1]，其中以血漿同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)≥10 μmol·L-1的H型高血壓危險度最高。Hcy是一種含硫基的氨基酸，是蛋氨酸循環(huán)的重要中間產(chǎn)物[2]，通過誘導(dǎo)產(chǎn)生過氧化氫，增加自由基活性，對血管內(nèi)皮造成損傷[3]。研究顯示，Hcy是心血管疾病的獨立危險因子[4-5]。高Hcy可直接或通過氧自由基介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞功能障礙，使縮血管物質(zhì)生成增加，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和膠原合成，引起體循環(huán)血管阻力增加，血壓升高[6]。H型高血壓誘發(fā)腦卒中主要與血漿高Hcy水平損害血管內(nèi)皮功能，造成血管彈性失衡和功能紊亂，誘發(fā)血管重構(gòu)有關(guān)，進(jìn)而加速動脈粥樣硬化進(jìn)展和血壓升高，增加腦卒中發(fā)病風(fēng)險[7]。體內(nèi)缺乏葉酸或者編碼葉酸代謝的酶發(fā)生基因突變，均將導(dǎo)致機體內(nèi)Hcy代謝障礙，造成血Hcy蓄積。因此，針對H型高血壓，降低血壓和Hcy水平是預(yù)防腦卒中的重要治療策略[8]。本研究采用葉酸聯(lián)合降壓藥物治療H型高血壓，旨在探討其預(yù)防腦卒中、心血管疾病的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年8月至2016年8月三門峽市中心醫(yī)院收治的300例H型高血壓患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國高血壓防治指南(2010年修訂版)》中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)為防止重度高血壓患者在歷時1周的藥物洗脫期因血壓波動較大而導(dǎo)致發(fā)生急性并發(fā)癥的風(fēng)險，僅選取輕、中度高血壓患者，坐位舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)90～110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，收縮壓(systolic blood pressure，SBP)140～180 mmHg；(3)血漿Hcy水平≥10 μmol·L-1；(4)了解本研究，并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓患者；(2)患有急性冠狀動脈綜合征、心臟瓣膜病等嚴(yán)重心臟疾病者；(3)患有無癥狀性腦梗死者；(4)慢性腎病≥3期者；(5)患有嚴(yán)重肝、腎等器質(zhì)性病變者；(6)合并糖尿病、高脂血癥等慢性病者；(7)合并惡性腫瘤者；(8)近6個月內(nèi)有心肌梗死病史者；(9)近3個月內(nèi)服用抗癲癇藥物、維生素、甲氨蝶呤等影響血漿Hcy水平的藥物者；(10)精神異常，有意識障礙者。300例患者入院后編號，采用密封信封法隨機分為對照組和觀察組，每組150例。對照組和觀察組患者因未按療程服藥者或中途失訪分別剔除18、26例，最終對照組132例、觀察組124例納入研究，有效隨訪率為85.33%。對照組：男90例，女42例，年齡35～65(54.24±6.84)歲；DBP為(96.87±9.24)mmHg，SBP為(154.84±17.24)mmHg；血漿Hcy水平為(16.24±3.86)μmol·L-1。觀察組：男83例，女41例，年齡 36～65(54.84±7.05)歲；DBP為(97.45±10.05)mmHg，SBP為(153.91±18.35)mmHg；血漿Hcy水平為(15.98±4.06)μmol·L-1。2組患者的性別、年齡、血壓、血漿Hcy水平等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組患者遵照《中國高血壓防治指南(2010年修訂版)》[9]進(jìn)行常規(guī)降壓治療，依那普利片(湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066383)10 mg，口服，每日1～2次；和(或)苯磺酸左旋氨氯地平片(浙江昂利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083460)5 mg，口服，每日1～2次。觀察組患者在常規(guī)降壓基礎(chǔ)上給予葉酸片(江西制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H36020872)2 mg，口服，每日1次。2組患者均治療1 a，治療期間嚴(yán)禁服用維生素B12等影響血Hcy水平的藥物。

1.3隨訪觀察(1)血壓：治療期間，每月1次于上午8～9點，患者靜坐5～10 min后檢測SBP和DBP水平，連續(xù)測量2次，取平均值；(2)血漿Hcy水平：分別于治療前及治療3、6、9、12個月，抽取患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，3 000 r·min-1離心10 min，取血漿，采用熒光偏振免疫分析法經(jīng)Architect i2000SR型全自動免疫分析儀(美國雅培公司)檢測血漿Hcy水平；(3)頸動脈粥樣硬化情況：于治療前、治療12個月后，使用邁瑞DC-7型彩色多普勒超聲儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測2組患者頸總動脈后壁內(nèi)-中膜厚度(intima-media thicknes，IMT)、血流阻力指數(shù)(resistance index，RI)及頸動脈斑塊數(shù)目、斑塊面積、斑塊類型(包括硬斑、軟斑、扁平斑和潰瘍斑)，并計算斑塊穩(wěn)定性，斑塊穩(wěn)定性=(硬斑+扁平斑)/斑塊總數(shù)×100%；(4)隨訪：入選者均建立隨訪調(diào)查表，由專人定期門診或電話訪問，隨訪截止時間為2017年8月，記錄患者缺血性腦卒中、心血管事件以及病死發(fā)生情況；(5)不良反應(yīng)：記錄2組患者治療期間的不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.12組患者治療期間血壓比較結(jié)果見表1。對照組患者治療6、9、12個月時與治療3個月時比較SBP均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療12個月時與治療6個月時比較SBP顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而治療9個月時與治療6、12個月時SBP比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組患者治療3、6、9個月時DBP兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12個月時DBP與治療3個月時比較顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與治療6、9個月時比較差異均無統(tǒng)計意義(P>0.05)。觀察組患者SBP在治療6、9、12個月時顯著低于治療3個月時，治療9、12個月時顯著低于治療6個月時，治療12個月時顯著低于治療9個月時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者DBP在治療6、9、12個月時顯著低于治療3個月時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而治療6、9、12個月時DBP兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者治療3、6、9、12個月時SBP和DBP與對照組比較均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表12組患者治療期間血壓水平變化比較

Tab.1Comparisonofthechangesofbloodpressurebetweenthetwogroupsduringtreatment

(±s)

注：與治療3個月比較aP<0.05；與治療6個月比較bP<0.05；與治療9個月比較cP<0.05；與對照組同時間點比較dP<0.05;1 mmHg=0.133 kPa。

2.22組患者治療后血漿Hcy水平比較對照組患者治療3、6、9、12個月時血漿Hcy水平分別為(15.67±4.11)、(15.18±3.16)、(15.35±3.61)、(15.18±3.52)μmol·L-1，觀察組患者治療3、6、9、12個月時血漿Hcy水平分別為(11.16±3.13)、(10.03±2.98)、(8.15±2.42)、(7.02±2.31)μmol·L-1。治療3、6、9、12個月時，對照組患者血漿Hcy水平兩兩比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3、6、9、12個月時，觀察組患者血漿Hcy水平與對照組比較均顯著降低(P<0.05)，且觀察組患者治療3、6、9、12個月時血漿Hcy水平逐漸降低，不同時間點之間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.32組患者治療前后頸動脈斑塊情況比較對照組患者治療前檢出頸動脈斑塊79例，頸動脈斑塊檢出率為59.85%(79/132)；檢出斑塊總數(shù)為220個，其中硬斑22個，扁平斑99個，軟斑53個，潰瘍斑46個，斑塊穩(wěn)定性為 55.00 %(121/220)。觀察組患者治療前檢出頸動脈斑塊70例，頸動脈斑塊檢出率為56.45%(70/124)，檢出斑塊總數(shù)為196個，其中硬斑19個，扁平斑95個，軟斑43個，潰瘍斑39個，斑塊穩(wěn)定性為58.16%(114/196)。對照組患者治療12個月后檢出頸動脈斑塊48例，頸動脈斑塊檢出率為36.36%(48/132)；檢出斑塊總數(shù)為141個，其中硬斑20個，扁平斑84個，軟斑26個，潰瘍斑11個，斑塊穩(wěn)定性為73.76 %(104/141)。觀察組患者治療12個月后檢出頸動脈斑塊26例，頸動脈斑塊檢出率為20.97%(26/124)；檢出斑塊總數(shù)為99個，其中硬斑21個，扁平斑70個，軟斑6個，潰瘍斑2個，斑塊穩(wěn)定性為91.92%(91/99)。治療前2組患者頸動脈斑塊檢出率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.303，P>0.05)。治療12個月后，2組患者頸動脈斑塊檢出率與治療前比較均顯著降低(χ2=14.582、32.904，P<0.05)，且觀察組患者頸動脈斑塊檢出率顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.375，P<0.05)。治療前，2組患者斑塊穩(wěn)定性比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.422，P>0.05)。治療12個月后，2組患者斑塊穩(wěn)定性與治療前比較均顯著增高(χ2=35.352、12.878，P<0.05)，且觀察組患者斑塊穩(wěn)定性顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.427，P<0.05)。

2.42組患者治療前后頸總動脈后壁IMT、RI和斑塊面積比較結(jié)果見表2。治療前2組患者頸總動脈后壁IMT、RI和斑塊面積比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療12個月后，2組患者頸總動脈后壁IMT、RI和斑塊面積與治療前比較均顯著降低，且觀察組患者頸總動脈后壁IMT、RI和斑塊面積均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表22組患者治療前后頸總動脈后壁IMT、RI和斑塊面積比較

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組治療后比較bP<0.05。

2.52組患者治療1a后終點事件比較治療1 a后，對照組患者發(fā)生腦卒中17例(12.88%)、心血管事件7例(5.30%)、病死15例(11.36%)，觀察組患者發(fā)生腦卒中4例(3.23%)、心血管事件4例(3.23%)、病死2例(1.61%)，觀察組患者腦卒中發(fā)生率和病死率顯著低于對照組(χ2=7.912、9.805，P<0.05)，2組患者心血管事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.671，P>0.05)。

2.62組患者治療期間不良反應(yīng)比較治療期間，2組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討論

據(jù)文獻(xiàn)報道，我國75%的高血壓患者屬于H型，具有高血壓、高Hcy水平表現(xiàn)，一方面可損傷血管內(nèi)皮功能，增加血液黏度，促進(jìn)血栓形成，并增加血管痙攣、硬化、收縮風(fēng)險，另一方面可促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展，增加腦卒中發(fā)病風(fēng)險，血漿高Hcy水平被視為血管性疾病的一個危險因素[5，10]。

Hcy由體內(nèi)的蛋氨酸轉(zhuǎn)化而來，在其轉(zhuǎn)化過程中需要葉酸的參與，最終合成蛋氨酸和四氫葉酸，葉酸水平將影響血漿Hcy水平[11]。當(dāng)人體缺乏葉酸或者編碼葉酸代謝的酶發(fā)生基因突變時，將導(dǎo)致機體內(nèi)Hcy的代謝障礙，造成Hcy蓄積，發(fā)生高Hcy血癥。而文獻(xiàn)報道，高Hcy血癥是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素[12-13]。WANG等[14]的meta分析顯示，補充葉酸可將腦卒中發(fā)生風(fēng)險降低18%。

本研究采用隨機對照研究方法，分析葉酸聯(lián)合降壓藥物與單純降壓藥物治療H型高血壓的效果，發(fā)現(xiàn)2組患者治療后血壓、血漿Hcy水平均顯著降低，且觀察組改善更加明顯，說明補充葉酸可提高H型高血壓治療效果。補充葉酸是我國防治腦卒中的重要策略，葉酸與Hcy代謝密切相關(guān)，其可通過加速Hcy甲基化而促進(jìn)Hcy代謝，形成甲硫氨酸，進(jìn)而降低血漿Hcy水平，達(dá)到控制高Hcy血癥的目的。血漿高Hcy水平可影響血管前列環(huán)素、硫化氫、一氧化氮等內(nèi)皮舒張因子表達(dá)，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷和脂代謝異常，血管平滑肌增厚和caspase-12、GRP 94蛋白表達(dá)上調(diào)，是引起患者血壓居高不下另一方面原因[15-16]，而補充葉酸，一方面可降低Hcy水平，另一方面可達(dá)到控制血壓的目的[17]。故本研究中觀察組患者在補充葉酸治療后，其SBP、DBP改善效果優(yōu)于對照組，與衛(wèi)聰穎等[18]、李蕾等[19]報道結(jié)果一致。

頸動脈粥樣硬化是誘發(fā)腦卒中的獨立危險因素，不穩(wěn)定斑塊破裂、微栓子脫落、出血均可誘發(fā)心腦血管事件[20]。H型高血壓患者因高Hcy水平，血管內(nèi)皮細(xì)胞更易損傷，影響血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)動脈血小板活化、血栓形成，增加動脈局部巨噬細(xì)胞聚集、動脈壁沉積脂質(zhì)和促進(jìn)斑塊鈣化，促進(jìn)頸動脈粥樣硬化進(jìn)展[21-22]。本研究中，2組患者治療前頸總動脈后壁IMT、RI、頸動脈斑塊檢出率和斑塊面積均較高，斑塊穩(wěn)定性差，說明患者動脈粥樣硬化較為嚴(yán)重，發(fā)生心腦血管事件風(fēng)險高。有研究顯示，針對H型高血壓患者，補充葉酸可發(fā)揮腦卒中二級預(yù)防作用[23]。本研究中，觀察組患者補充葉酸治療后頸總動脈后壁IMT、RI及斑塊檢出率、斑塊面積和斑塊穩(wěn)定性均較對照組明顯改善，說明葉酸可通過降低血漿Hcy水平來抑制H型高血壓患者頸動脈粥樣硬化進(jìn)展。此外，觀察組患者1 a后腦卒中事件發(fā)生率、病死率均顯著低于對照組，說明補充葉酸可通過改善患者頸動脈粥樣硬化進(jìn)展，進(jìn)而降低患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險。并且，補充葉酸治療不會增加患者用藥的不良反應(yīng)，安全可靠。

綜上所述，H型高血壓患者在降血壓治療基礎(chǔ)上補充葉酸可明顯降低血壓、血漿Hcy水平，改善頸動脈粥樣硬化情況，降低患者并發(fā)腦卒中和病死的風(fēng)險。

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