陳剛　章薔

摘 要：目的 淺析我國藥物研發(fā)的研究路徑和雜質(zhì)限制的標(biāo)準(zhǔn)，并提出思考。方法 通過敘述藥物雜質(zhì)的概念，介紹國內(nèi)國外藥物研發(fā)中雜質(zhì)的處理情況分析我國目前藥物生產(chǎn)研究中現(xiàn)有的各項(xiàng)因素，再提出進(jìn)行研究其現(xiàn)有的過程和各項(xiàng)因素中出現(xiàn)的問題，探討雜質(zhì)研究的環(huán)節(jié)和各項(xiàng)方法，對雜質(zhì)在實(shí)際控制中提出建議和方法優(yōu)化。結(jié)果 突出了雜質(zhì)研究的重要性，思考和建議對目前控制藥物內(nèi)雜質(zhì)情況的現(xiàn)狀具有積極性，要通過提高研究人員的雜質(zhì)控制意識，保證藥物中雜質(zhì)的情況，才能夠進(jìn)行有效的監(jiān)控，更好地確保藥物的安全，保證藥物的質(zhì)量。結(jié)論 本文選擇較為科學(xué)的方法對藥物雜質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確分析，通過藥學(xué)、毒理學(xué)，合并一定的臨床研究，從而對目前藥物存在的雜質(zhì)限度進(jìn)行界定，并通過原料、原料輔料、生產(chǎn)工藝控制、包裝、儲藏、有效期的界定等環(huán)節(jié)控制，對藥物自身的雜質(zhì)水平進(jìn)行管控，研究分析了藥物使用的安全，達(dá)到了本研究的目的。

關(guān)鍵詞：藥物研發(fā) 雜質(zhì)研究 風(fēng)險(xiǎn)控制

中圖分類號：R917 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2018）11（b）-0227-02

1 藥物雜質(zhì)的概念及影響因素

雜質(zhì)主要是物質(zhì)中摻雜的與其自身無關(guān)的物質(zhì)。在藥物雜質(zhì)的概念上，則具有相似的定義，其指的是藥物中含有影響藥物自身純度的物質(zhì)。藥物雜質(zhì)更多的是與藥物本身相關(guān)的物質(zhì)，藥物生產(chǎn)中存在的交叉污染、如灰塵等其他污染物或其他物質(zhì)并不屬于藥物雜質(zhì)的范圍，盡管它們對藥物的安全性具有很大的影響。藥物雜質(zhì)是指與藥物具有一定關(guān)系的物質(zhì)，這些物質(zhì)影響了正常的藥物作用，導(dǎo)致了藥用效果出現(xiàn)了偏差。據(jù)研究表明[1]，患者在藥用過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因里，藥物雜質(zhì)是其重要因素，能夠影響藥物中自身的藥理活性。但從科學(xué)的角度來講，想要完全去除雜質(zhì)是不現(xiàn)實(shí)的，因此我們只能夠使用科學(xué)合理的研究方法對藥物中的雜質(zhì)進(jìn)行研究，對存在雜質(zhì)的情況進(jìn)行限制，并制定標(biāo)準(zhǔn)控制到一定的范圍內(nèi)，減低藥用影響。

2 目前雜質(zhì)存在現(xiàn)狀

我國對藥物的認(rèn)識規(guī)律發(fā)展的過程中，對藥物雜質(zhì)研究也不斷的發(fā)展。SFDA是我國雜質(zhì)研究的指導(dǎo)原則[2]，由2005年頒布，對我國藥物雜質(zhì)研究起到了重要的作用，提高了人們對藥物雜質(zhì)的認(rèn)識和重要性，盡管相較西方國家有所落后，但也十分及時(shí)。這項(xiàng)雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則確立了雜質(zhì)的控制意識，并指出了一些研究的分析方法與驗(yàn)證的重要手段。但我國雜質(zhì)研究還尚待進(jìn)一步研究的發(fā)展，目前的現(xiàn)狀是，國際先進(jìn)的研究是更多地讓藥用科學(xué)中的成果和藥物研發(fā)相結(jié)合，并從促進(jìn)研究進(jìn)展，從而發(fā)現(xiàn)新規(guī)律，而我國在這方面表現(xiàn)得不盡人意，對藥物雜質(zhì)的研究處于相對落后的狀態(tài)。

3 存在的問題

3.1 研究理念待提高

我國的藥物雜質(zhì)研究目前更多處于使用數(shù)據(jù)分析的階段。世界先進(jìn)研究中，將雜質(zhì)譜為主線，同時(shí)并重安全性，同時(shí)和并CMC（藥物化學(xué)、生產(chǎn)與控制）相照應(yīng)，與藥理毒理及臨床等進(jìn)行緊密聯(lián)系，體現(xiàn)了更多的全面性，研究參考的問題和數(shù)據(jù)更多，更為嚴(yán)謹(jǐn)合理[3]。

通常來說，一些較新的藥物的雜質(zhì)控制方面更為缺少，且通常沒有對其進(jìn)行整體思考形成系統(tǒng)，對藥理及臨床方面沒有更多的去考慮雜質(zhì)的情況。導(dǎo)致了藥物生產(chǎn)過程中缺乏對藥物雜質(zhì)進(jìn)行有效的控制，生產(chǎn)各環(huán)節(jié)藥物雜質(zhì)或存在雜質(zhì)超標(biāo)，或缺乏安全性的檢驗(yàn)，對于新藥快速投入臨床使用是具有很大的風(fēng)險(xiǎn)性，且若新藥對患者針對藥用治療具有較好的效果，其他同類藥物同時(shí)上市，同時(shí)也不能對藥用雜質(zhì)控制上得到更好的參考，導(dǎo)致雜質(zhì)種類、數(shù)量等指標(biāo)不能進(jìn)行對比，導(dǎo)致了藥用的安全性存在嚴(yán)重威脅。

3.2 雜質(zhì)檢測手段需提高

目前來說，我國的雜質(zhì)檢測手段及相關(guān)指標(biāo)較為單一，若存在多樣化的雜質(zhì)則檢測較為困難。較為先進(jìn)的雜質(zhì)研究方式是通過不斷利用科學(xué)成果對雜質(zhì)控制儀器進(jìn)行升級，同時(shí)對色譜儀器不斷更新，運(yùn)用先進(jìn)的色譜、光譜聯(lián)用技術(shù)。及時(shí)更新數(shù)據(jù)庫，利用多種先進(jìn)設(shè)備對藥物雜質(zhì)進(jìn)行解析。在藥物雜質(zhì)的研究中，先進(jìn)的儀器和理念促進(jìn)了研究，從而不斷獲得成果。我們可以通過USP觀察到[4]，新型色譜填料與不同檢測儀器從中不斷出現(xiàn)，每次推出新版后都能有新的色譜柱，至USP31版已經(jīng)有63種固定相填料。在先進(jìn)儀器的支持下及先進(jìn)理念的支持下，藥用的檢測手段多樣，讓檢測較為復(fù)雜的雜質(zhì)成為可能。

3.3 風(fēng)險(xiǎn)意識不夠

對藥物中存在的雜質(zhì)進(jìn)行控制對藥物使用具有重要意義，但由于更多的生產(chǎn)廠家及研究人員對雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)意識不夠，導(dǎo)致了不能夠?qū)﹄s質(zhì)進(jìn)行有效的控制，同時(shí)對其中較為特殊的雜質(zhì)沒有進(jìn)行重視，雜質(zhì)控制環(huán)節(jié)存在缺失的情況，藥物安全受到了嚴(yán)重威脅。

4 對雜質(zhì)研究的環(huán)節(jié)與分析方法

對于雜質(zhì)的研究更多的要與藥物生產(chǎn)的其他環(huán)節(jié)相聯(lián)系，不能單獨(dú)存在，要通過與藥物生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、藥理毒理等環(huán)節(jié)進(jìn)行分析才能控制雜質(zhì)，提高藥用安全。

制備工藝、藥品穩(wěn)定性是雜質(zhì)研究的主要兩個(gè)方面，主要通過將成品藥物和工藝相聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)工藝過程中存在的不足，對工藝進(jìn)行提高優(yōu)化，進(jìn)一步降低雜質(zhì)。對藥物質(zhì)量進(jìn)行研究的過程中能夠?qū)λ幬锏淖陨淼耐庥^、顏色等內(nèi)容進(jìn)行觀察而促進(jìn)雜質(zhì)研究，對藥物質(zhì)量進(jìn)行把握。在穩(wěn)定性研究中的雜質(zhì)檢測是其中重要的檢查指標(biāo)，能夠?qū)ιa(chǎn)成品中雜質(zhì)的情況進(jìn)行判定，設(shè)定相關(guān)的貯藏條件和保質(zhì)期。從這些過程來看，研究需要更多的聯(lián)系其他環(huán)節(jié)，而從中得到準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。

5 雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)控制

5.1 確定限度

需要更多地根據(jù)ALARP確定限度，其中有幾個(gè)重要的要素：（1）雜質(zhì)活性或毒性。是首要依據(jù)，其他因素進(jìn)行調(diào)整都需要根據(jù)此因素保證安全性。（2）生產(chǎn)工藝。對藥物雜質(zhì)在生產(chǎn)后進(jìn)行批量檢查，從而確定在更多基數(shù)中藥物雜質(zhì)是否穩(wěn)定。（3）分析方法。主要需要確定一定的誤差和準(zhǔn)確性，以達(dá)到檢測的要求。（4）穩(wěn)定性。對藥物雜質(zhì)降解方式進(jìn)行管理，對有效期進(jìn)行判斷。

5.2 雜質(zhì)譜分析

雜質(zhì)譜主要包括了雜質(zhì)的不同種類，并能夠通過雜質(zhì)譜對雜質(zhì)的來源及其他信息進(jìn)行確定，故而對分析方法進(jìn)行確定，提高了對雜質(zhì)的檢測效果。同時(shí)對雜質(zhì)確定接受范圍，評估雜質(zhì)的安全性，提高對藥物的安全性控制。

5.3 對比研究

主要通過在藥物上市以后對其相關(guān)信息進(jìn)行調(diào)查，從而通過進(jìn)行同類的不同藥物進(jìn)行比較，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的參照，減少研發(fā)過程中的不足和缺漏。目前很多的藥物注冊中，只對比了藥物雜質(zhì)的數(shù)量，對藥物雜質(zhì)的不同中種類或其他信息進(jìn)行比對，能夠更好地降低安全性風(fēng)險(xiǎn)，一些藥用過程中，雜質(zhì)是能夠引起患者的不良反應(yīng)出現(xiàn)的重要因素，故不能僅僅對總量進(jìn)行控制。

6 結(jié)語

綜上所述，對藥物雜質(zhì)對藥物安全具有重要的影響，需要對藥物雜質(zhì)進(jìn)行充分重視，提高臨床藥安全。

參考文獻(xiàn)

[1] 饒春明.我國重組藥物質(zhì)量控制技術(shù)體系的建立和應(yīng)用研究[J].中國藥學(xué)雜志，2016，51（13）：1057-1066.

[2] 阮曉玲，鄭項(xiàng)元，徐潔，等.藥物中基因毒性雜質(zhì)分析方法的研究進(jìn)展[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，47（3）：267-274.

[3] 范巧云，高立國，韓學(xué)文，等.阿哌沙班中3個(gè)雜質(zhì)的合成研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2016，31（8）：1125-1128.

[4] 劉昌孝.當(dāng)代抗生素發(fā)展的挑戰(zhàn)與思考[J].中國抗生素雜志，2017，42（1）：1-12.