魏?jiǎn)⒚?

1.中華生物醫(yī)藥研究院 香港 391375

2.美國(guó)納米醫(yī)學(xué)研究院 美國(guó)華盛頓 21402

3.南京啟明光環(huán)境科技有限公司 江蘇南京 210011

1、人乳頭瘤病毒與宮頸癌的關(guān)系

宮頸癌是世界上女性高發(fā)的第二大惡性腫瘤，目前全世界每年有宮頸癌新發(fā)病例約46萬例，每年約有25萬人因?qū)m頸癌死亡。宮頸癌也是威脅我國(guó)婦女健康的主要惡性腫瘤，其發(fā)病年齡有年輕化趨勢(shì)。我國(guó)每年約有15萬新增的宮頸癌病例，其中約8萬人去世，占目前已發(fā)現(xiàn)的所有女性腫瘤的5～6%，是僅次于乳腺癌而引起婦女癌癥相關(guān)死亡的重要原因。宮頸癌的發(fā)病機(jī)理目前尚不清楚，但已有很多研究證明，99%的宮頸癌組織中可檢出人乳頭瘤病毒(humanpapilloma virus,HPV)。目前，已經(jīng)明確HPV感染為宮頸癌前病變和浸潤(rùn)性宮頸癌發(fā)生的重要條件。大量研究資料表明，HPV與宮頸癌及癌前病變密切相關(guān)，高危型HPV(HRHPV)感染與宮頸癌關(guān)系最為密切。

2、人乳頭瘤病毒的類型和感染特征

HPV感染是宮頸病變的主要病因。HPV病毒是一種乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，是常見的小DNA雙鏈病毒，通過球形DNA病毒感染引起的一種性傳播疾病。主要類型為HPV1、2、6、11、16、18、31、33 及 35型等，HPV16 和18型長(zhǎng)期感染可能與女性宮頸癌有關(guān)。各型 HPV基因組DNA長(zhǎng)度在722～8000bp之間。研究顯示目前有超過100個(gè)HPV亞型，大約有40種與生殖道病變有關(guān)。99.7%的宮頸癌患者可檢測(cè)到高危型HPVDNA，持續(xù)的高危型HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必需因素，而病毒持續(xù)感染與病毒基因蛋白的相互作用有直接的關(guān)系。

該病毒主要感染人類表皮和粘膜鱗狀上皮細(xì)胞，至今已分離出130多個(gè)病毒亞型，該病毒只侵犯人類，暫時(shí)未發(fā)現(xiàn)對(duì)其它動(dòng)物致病性，經(jīng)正規(guī)系統(tǒng)治療后，該病毒會(huì)被人體清除。長(zhǎng)期以來，已知HPV可引起人類良性的腫瘤和疣，如生長(zhǎng)在生殖器官附近皮膚和粘膜上的人類尋常疣、尖銳濕疣以及生長(zhǎng)在粘膜上的乳頭狀瘤。像乙肝病毒一樣，HPV也是一種DNA病毒。它原是多瘤空泡病毒科的一員，1999年國(guó)際病毒分類委員會(huì)(ICTV)取消多瘤空泡病毒科，代之以乳頭瘤病毒科，因此，HPV便歸屬此門下。

3.人乳頭瘤病毒的結(jié)構(gòu)

HPV是一種具有種屬特異性的嗜上皮病毒，屬雙鏈閉環(huán)的小DNA病毒，包含約8000個(gè)堿基對(duì)。其中包括8個(gè)早期開放轉(zhuǎn)錄區(qū)（E1-E8）、2個(gè)晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)和1個(gè)非編碼長(zhǎng)控區(qū)。在早期開放轉(zhuǎn)錄區(qū)中，E6和E7基因?qū)?xì)胞生長(zhǎng)刺激最為重要，E6、E7編碼的E6、E7蛋白引起宮頸上皮細(xì)胞永生化。晚期轉(zhuǎn)錄區(qū)又稱L區(qū)包括L1和12晚期編碼蛋白。這些蛋白主要為病毒的衣殼蛋白即主要衣殼蛋白和次要衣殼蛋白，組裝成HPV的衣殼。

主要衣殼蛋白L1(約占衣殼蛋白的80%以上)是一種糖蛋白，也是一種核蛋白，在其翻譯加工完成后迅速定位于核中。L1約有530個(gè)氨基酸殘基，其分子量為55～60KD。L1的 N端有15-30個(gè)疏水性氨基酸殘基組成一個(gè)保守的疏水區(qū)，在L1翻譯和定位過程中可能起到信號(hào)肽或先導(dǎo)肽的作用。L1的C端可變性強(qiáng)，但有一段富含正電荷氨基酸(R和K)，這段順序即核定位信號(hào)，可以和宿主細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的受體結(jié)合而進(jìn)入核內(nèi)。

次要衣殼蛋白L2也是一種核蛋白，約有470個(gè)氨基酸殘基，其分子量約為47KD。L2上有很多磷酸化位點(diǎn)，是HPV衣殼的主要磷酸化蛋白。在L2的N端有一段富含正電荷氨基酸區(qū)域，是乳頭瘤病毒DNA結(jié)合域，可與病毒DNA非特異結(jié)合，起組蛋白的作用。在病毒顆粒形成過程中，L2單獨(dú)無自組裝功能，但能與L1共同組裝成病毒顆粒。

將HPV“解剖”開來會(huì)發(fā)現(xiàn)，它由蛋白衣殼這層外衣和被包裹著的核心構(gòu)成。衣殼的“原料”是主要衣殼蛋白（L1）和次要衣殼蛋白（L2）；褪掉衣殼，其核心是能引起人類疾病的真身——無包膜呈現(xiàn)小型雙鏈環(huán)狀的 DNA與少量 HIV、HSV、HPV。1949年，Strauss首先在電鏡下觀察到HPV顆粒，它呈球形，其20面體對(duì)稱，直徑約45-55nm。根據(jù)HPV基因序列結(jié)構(gòu)的不同，人們將HPV分為近130種基因型，其中近HIV、HSV等百種的基因序列已被摸清。

4、人乳頭瘤病毒的宿主

人類是HPV的唯一宿主，它最喜歡把家安在皮膚和黏膜內(nèi)，因此具有高度的宿主特異親和力。病毒對(duì)活體細(xì)胞有絕對(duì)的依存性。在細(xì)胞外環(huán)境下不具備復(fù)制活性，但具有較高的感染活性，一旦進(jìn)入人體細(xì)胞內(nèi)，其衣殼解體釋放出核酸分子內(nèi)核，借細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的條件進(jìn)行復(fù)制。HPV病毒是一種屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖，到2013年，已分離出130多個(gè)病毒亞型，該病毒只侵犯人類，人體一旦感染會(huì)終生攜帶，也有一部分患者是一過性感染，會(huì)自動(dòng)轉(zhuǎn)陰。因?yàn)镠PV病毒的不同，給患者的傷害也不同，而一些病毒會(huì)給患者帶來惡性腫瘤，最終導(dǎo)致癌變，嚴(yán)重威脅患者的生命，有的疾病會(huì)導(dǎo)致孕婦的胎兒死亡或者成為畸形兒，也有的疾病會(huì)導(dǎo)致男性不育。