馮曉寧，國 巍，白 鷗

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 血液科，吉林 長春130021)

華氏巨球蛋白血癥(WM)是一類少見的由小B淋巴細胞、漿細胞樣淋巴細胞和漿細胞組成的惰性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。該病年發(fā)病率為3.8/100萬，占所有血液惡性腫瘤的2%,占B細胞淋巴瘤的2.3%[1]。好發(fā)于60歲以上的老年男性。其臨床表現(xiàn)呈多樣性，以血象異常、肝脾淋巴結(jié)腫大、高黏滯綜合征及周圍神經(jīng)病變?yōu)橹?。以急腹癥發(fā)病的患者少見，現(xiàn)將本院收治的1例以急腹癥為首發(fā)癥狀的 WM 患者的診斷、鑒別及治療情況分析報道如下。

1 臨床資料

患者男性，66歲，因脾大5年、腹痛1周于2015年11月30日以急腹癥入我院普通外科。5年前體檢發(fā)現(xiàn)脾大，未在意，未曾治療。入院查血常規(guī)WBC 102.69×109/L，LY 90.94×109/L，RBC 3.07×1012/L，HGB 74 g/L，PLT 168×109/L。給予輸血及骨髓穿刺后以“白細胞增高待查”轉(zhuǎn)入血液科，查體：重度貧血貌，淺表淋巴結(jié)未觸及明顯腫大，腹膨隆，輕壓痛，以下腹部為主，無反跳痛及肌緊張，脾肋下8 cm，質(zhì)韌，邊緣光滑，無壓痛，心肺查體未見明顯異常，雙下肢無浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。轉(zhuǎn)入后血常規(guī)：WBC 42.72×109/L，LY 37.60×109/L，HGB 51 g/L，MCV 79.9fL，PLT 140×109/L；凝血及溶血相關(guān)檢查均為陰性；免疫五項：Ig M 8.70 g/L；蛋白電泳M片段15.9%；血清免疫固定電泳 IgM λ 陽性；β2微球蛋白4.85 mg/L。腹部彩超：血性腹水，深度11 cm。PET-CT：全身多發(fā)淋巴結(jié)腫大(雙側(cè)頸部、頜下、雙側(cè)鎖骨上、雙側(cè)肺門及縱隔、肝門區(qū)、胃小彎側(cè)、胰腺周圍、腸系膜、雙側(cè)腹股溝等)伴代謝輕度增高，SUV最大值1.9-5.8，考慮淋巴瘤，其中門腔間隙區(qū)域較大病灶考慮其內(nèi)伴出血。脾大，代謝增高，SUV值6.1，考慮淋巴瘤浸潤。全身骨骼代謝不均勻增高，CT未見異常。骨髓涂片：淋巴細胞比例增高，占65%，均為成熟階段的淋巴細胞(圖1)。骨髓活檢及病理：HE及PAS染色：骨髓增生較活躍(70%)，一類異型淋巴細胞片狀分布，胞體小，胞漿少，核圓形或略不規(guī)則，染色質(zhì)粗，偏成熟階段粒紅系細胞散在分布，巨核細胞不少，分葉核為主。IHC：CD20+、PAX5+、CD38部分細胞+、CD138部分細胞+、CD19弱+、CD56-、CD5-、CD10-、BCL6-、CD23-、CyclinD1-、CD103-、CD25-、CD11c-、CD3-。診斷：CD5-CD10-小B細胞淋巴瘤侵犯骨髓，待除外淋巴漿細胞淋巴瘤后考慮脾臟B細胞邊緣區(qū)淋巴瘤伴漿樣分化(圖2)。骨髓流式細胞儀檢測：異常細胞群占76.68%。干祖細胞標記CD38-,CD34+。淋系標志：CD19+,CD22+，CD20+，CD200+，CD23+，CD79b+,Lambda str+。CD5-，CD10-，F(xiàn)MC7-，Kappa-，CD103-，CD25-，CD7-。髓系標志：CD33-。其他標志：HLA-DR+,CXCR4+,cKi67-，cBcl-2-。為異常單克隆成熟B淋巴細胞(圖3)。MYD88(L265P)陽性(PCR擴增法)(圖4)。共引流出腹水約850 ml，給予腹水流式檢測，結(jié)果與骨髓流式結(jié)果相一致。

綜上，該患者臨床診斷為華氏巨球蛋白血癥/淋巴漿細胞淋巴瘤IV期A(WM-IPSS評分4分，高危組)。腹痛癥狀經(jīng)腹腔穿刺引流好轉(zhuǎn)后，給予R-COP方案(環(huán)磷酰胺600 mg,d1-2;長春地辛2 mg,d1-2;強的松50 mg 2/日,d1-5;美羅華600 mg,d3-4)化療2療程，1療程后脾臟縮小為肋下6 cm，血常規(guī)WBC 4.47×109/L，HGB 67 g/L，PLT 61×109/L，療效評價SD。2療程后骨髓涂片及流式檢查未見異常細胞，但Ig M下降不明顯(Ig M 8.92 g/L)，左側(cè)腋窩出現(xiàn)38 mm×17 mm大小淋巴結(jié)，療效評價PD，更換為VD方案(硼替佐米1.3 mg/m2，d1,8,15,22；地塞米松20 mg，d1-2,8-9,15-16,22-23)化療1療程，復(fù)查腋窩淋巴結(jié)較前縮小55%，Ig M 5.57g/L(降低37.56%)，脾臟進一步縮小，2療程后腋窩淋巴結(jié)消失，Ig M 2.62g/L(降低70%)，脾臟縮小58%，療效評價PR。后因經(jīng)濟原因口服沙利度胺2月后結(jié)束治療，隨訪至今患者處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)。

圖1骨髓涂片(瑞氏染色，10×100倍鏡)圖2骨髓活檢(HE染色，10×40倍鏡)圖3MYD88陽性(PCR擴增法)

圖4 流式細胞檢測

2 討論

華氏巨球蛋白血癥是一種少見的惰性成熟B細胞淋巴瘤，來源于向漿細胞分化的外周B淋巴細胞，表達B細胞抗原。發(fā)病機制目前尚不明確，近期國外幾項研究考慮與肝炎病毒C感染有關(guān)。分子遺傳學(xué)方面，約42%的患者伴有6q21 缺失，但不是該疾病的特異性改變[2,3]。

WM最常侵犯骨髓、淋巴結(jié)和脾臟，約20%的患者出現(xiàn)脾臟腫大，但因病變侵犯脾臟導(dǎo)致癌性腹水，以急腹癥為首發(fā)癥狀的病例并不常見。本例患者因癌性腹水導(dǎo)致急腹癥入院，發(fā)現(xiàn)血常規(guī)中白細胞及淋巴細胞異常增高、脾大而轉(zhuǎn)入血液科診治。根據(jù)NCCN指南及中國專家共識中提出的WM診斷標準[4]，該疾病診斷的核心包括血清中存在單克隆IgM型免疫球蛋白、骨髓內(nèi)可以見到典型的淋巴漿細胞及存在相關(guān)的臨床癥狀3方面，該患者相關(guān)檢查提示，血清中單克隆IgM型免疫球蛋白明顯升高，骨髓免疫病理提示CD5-CD10-小B細胞淋巴瘤侵犯骨髓，流式結(jié)果為異常單克隆成熟B淋巴細胞(CD5-CD10-),表型不似典型B-CLL、FL、HCL、MCL。該例患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查缺乏特異性，需與其他B細胞淋巴瘤鑒別。不存在CD23與CD5同時陽性，可除外慢性淋巴細胞白血病[5]；CyclinD1陰性可除外套細胞淋巴瘤；CD10、bcl-6陰性可除外濾泡細胞淋巴瘤。但與脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)的鑒別診斷存在一定的難度。SMZL原發(fā)于脾臟，部分患者存在血清免疫球蛋白升高，且主要為Ig M型，但骨髓病理中CD21+、CD23+FDC網(wǎng)作為生發(fā)中心初步或者部分形成的標志是SMZL的常見表現(xiàn)，而在WM中十分少見；CD138陽性的漿細胞是WM的特點。本例患者骨髓中CD138部分細胞陽性、CD23-且MYD88陽性；MYD88陽性雖不是WM的特征性分子標志物，但90%以上的患者存在MYD88 L265P 基因突變[6]，可作為診斷WM的重要輔助手段，綜合以上檢查最終診斷為WM。

WM屬于惰性淋巴瘤，臨床上約25%-30%患者無癥狀，對于無臨床癥狀的患者可隨訪觀察；就診時已有癥狀或疾病進展時應(yīng)立即治療[7]。本例患者需要治療。WM的治療方法包括血漿置換、放化療及造血干細胞移植。因兼顧CD20+腫瘤細胞及漿細胞特征，在利妥昔單抗基礎(chǔ)上聯(lián)合化療仍為目前主要的治療方案，尤其對WM相關(guān)的血細胞減少或器官腫大患者，可盡快達到降低腫瘤負荷的目的。方案包括利妥昔單抗聯(lián)合使用烷化劑、嘌呤類似物等。雖然R-CHOP方案仍是被推薦方案，但近幾年蒽環(huán)類藥物在WM中的治療地位受到了質(zhì)疑，有研究結(jié)果顯示R-CVP(環(huán)磷酰胺，長春新堿，潑尼松)或R-CP(環(huán)磷酰胺，潑尼松)方案與R-CHOP療效相當，不良反應(yīng)發(fā)生率更低[8]。利妥昔單抗和氟達拉濱治療 WM 有良好的療效，有效率高達95.3%，中位時間至51.2個月，有研究提示再增加環(huán)磷酰胺反而增加不良反應(yīng)的發(fā)生[9]。因此利妥昔單抗聯(lián)合化療的最優(yōu)一線方案仍需繼續(xù)研究與探索。本例患者以腹痛、脾臟腫大入院，診斷后立即給予R-COP治療，1療程后患者腹痛癥狀緩解，脾臟較前縮小。2療程后出現(xiàn)新發(fā)腫大的淋巴結(jié)，且檢驗提示血清Ig M 仍偏高，疾病進展。以硼替佐米或氟達拉濱為主的方案可降低IgM水平，遂給予該患者2療程硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療，獲得PR。對于復(fù)發(fā)難治患者，梅奧診所的研究提示對于一線治療2年后復(fù)發(fā)的患者，可繼續(xù)應(yīng)用原一線方案，而2年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，應(yīng)選擇其他一線治療方案[10]。對MYD88陽性的WM復(fù)發(fā)難治患者，也可給予BTK抑制劑依魯替尼。研究數(shù)據(jù)顯示，使用依魯替尼的總體緩解率達90%，其中主要緩解率達到70%以上[11,12]。另外研究發(fā)現(xiàn)自體干細胞移植能夠明顯提高患者的OS和EFS[13]，是WM挽救治療的重要選擇之一。一項探討自體及異體干細胞移植在治療WM臨床作用的研究提示，自體干細胞移植治療WM可獲得良好的效果，但異體干細胞移植治療WM僅在多次復(fù)發(fā)難治且一般狀況較好的患者中選擇性進行[14]。達到疾病平臺期即可結(jié)束治療或進入維持治療，該患者因經(jīng)濟原因化療4療程后給予沙利度胺維持治療，目前病情穩(wěn)定。

綜上，華氏巨球蛋白血癥臨床上少見，多起病緩慢，臨床表現(xiàn)常不典型，容易漏診。惡性程度較低，但仍不可治愈，在利妥昔單抗的基礎(chǔ)上聯(lián)合烷化劑和(或)嘌呤類似物是目前初治患者的標準診療方案，但中位反應(yīng)時間較長。復(fù)發(fā)難治患者可應(yīng)用新藥依魯替尼。本例以急腹癥起病，癥狀缺乏特異性，診治中體會：① 脾臟腫大、淋巴細胞增高的急腹癥患者，切勿盲目手術(shù)治療，該患者入我科后，快速完善MICM分型，明確診斷，避免延誤病情；②WM無特異的形態(tài)學(xué)、免疫表型及遺傳學(xué)改變，本例結(jié)合骨髓免疫表型、血清單克隆IgM型免疫球蛋白及MYD88陽性明確診斷； ③本例患者給予一線R-COP方案治療后疾病進展，給予硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療，獲得PR。對疾病進展伴IgM升高WM患者的治療有參考價值。

[1]Gertz MA.Waldenstrom macroglobulinemia:2015 update on diagnosis,risk stratification,and management.[J].Am J Hematol,2015,90(4):346.

[2]Vitolo U,Ferreri A J,Montoto S.Lymphoplasmacytic lymphoma-Waldenstrom's macroglobulinemia[J].Critical Reviews in Oncology/hematology,2008,67(2):172.

[3]易樹華,邱錄貴.淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥發(fā)病機制研究進展[J].中華血液學(xué)雜志,2014,35(6):568.

[4]中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組，中國抗淋巴瘤聯(lián)盟.淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2016,37(9):729.

[5]陳文明,黃曉軍.血液病學(xué)[M].北京:科學(xué)出版社,2012:367.

[6]Treon S P,Xu L,Yang G,et al.MYD88 L265P somatic mutation in Waldenstrom's macroglobulinemia[J].New England Journal of Medicine,2012,367(9):826.

[7]Anderson K C,Alsina M,Bensinger W,et al.Waldenstrom's macroglobulinemia/lymphoplasmacytic lymphoma,version 2.2013[J].Journal of the National Comprehensive Cancer Network Jnccn,2012,10(10):1211.

[8]Treon SP．How I treat Waldenstrom macroglobulinemia[J]Blood,2009(12):2375.

[9]Treon S,Branagan A L,Soumerai J,et al.Long-term outcomes to fludarabine and rituximab in Waldenstrom macroglobulinemia[J].Blood,2009,113(16):3673.

[10]Ansell SM,Kyle RA,Reeder CB,et al.Diagnosis and Management of Waldenstrom Macroglobulinemia:Mayo Stratification of Macroglobulinemia and Risk-Adapted Therapy (mSMART) Guidelines[J].Mayo Clinic Proceedings,2010,85(9):824.

[11]Treon SP,Tripsas CK,Meid K,et al.Ibrutinib in previously treated Waldenstrom's macroglobulinemia[J].N Engl J Med,2015,372:1430.

[12]Dimopoulos M A,Trotman J,Tedeschi A,et al.Ibrutinib for patients with rituximab-refractory Waldenstrom's macroglobulinaemia (iNNOVATE):an open-label substudy of an international,multicentre,phase 3 trial[J].Lancet Oncology,2017,18(2):241.

[13]Usmani S,Sexton R,Crowley J,et al..Autologous stem cell transplantation as a care option in Waldenstrom’s macroglobulinemia[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk,2011,11(1):139.

[14]Gertz MA,Reeder CB,Kyle RA,et al.Stem cell transplant for Waldenstrom macroglobulinemia:an underutilized technique[J].Bone Marrow Transplant,2012,47(9):1147.