吳皓宇，高天嬌，韓穩(wěn)琦，王聰霞，鐘妮爾，陳海潮

心房顫動（AF）是臨床上最常見的心律失常，降低患者的生活質(zhì)量，增加患者的死亡風險，在過去的二十年里，已成為全球最嚴重的公共衛(wèi)生問題之一[1]。特發(fā)性AF一般指無器質(zhì)性心肺疾病依據(jù)，并排除高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進等疾病發(fā)生的AF，約占AF的1.6%～11.4%[2]。由于心房電重構及結構重構，AF患者竇性心律的長期維持面臨挑戰(zhàn)。大量研究表明炎癥反應、氧化應激、心肌細胞壞死及纖維化等與AF有關[3-5]。C反應蛋白（CRP）是體內(nèi)炎癥反應的急性期蛋白，為炎癥反應的敏感標志物。研究證實CRP在AF患者中表達增加，且對AF的預測具有重要意義[4]。

炎癥可刺激內(nèi)皮細胞釋放細胞因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。VEGF能與血管內(nèi)皮細胞上的受體特異性結合，促進其增殖、遷移及血管形成。缺氧和組織損傷也能誘導VEGF的表達，進而對內(nèi)皮細胞進行調(diào)節(jié)。研究表明[6,7]，VEGF在AF患者心房組織中表達增加。

血管生成素-2（Ang-2）和VEGF共同參與了新生血管的形成。Ang-2由內(nèi)皮細胞分泌，能調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的生理功能，降低血管的穩(wěn)定性，為內(nèi)皮細胞功能障礙的標志物之一[8]。研究表明[8,9]，Ang-2在冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。⑿牧λソ呋颊咧斜磉_增加。本研究分析了Ang-2、VEGF水平與特發(fā)性AF的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象和分組 選擇2016年1月～2017年4月于陜西省人民醫(yī)院診治的特發(fā)性AF患者78例，其中陣發(fā)性AF組36例，持續(xù)性AF組42例。陣發(fā)性AF定義為發(fā)作后7 d內(nèi)能夠自行或干預后終止的AF，發(fā)作頻率不固定；持續(xù)性AF定義為持續(xù)時間超過7天的AF[10]。對照組選擇同期無AF病史的陣發(fā)性室上性心動過速患者20例。

所有入選患者年齡均小于60周歲；入院前均停用抗心律失常藥物至少5個半衰期。排除器質(zhì)性心臟病，如瓣膜性心臟病、心力衰竭、肺源性心臟病、冠心病、心包疾病、心肌病等；甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退；肝腎功能異常者、腫瘤、自身免疫及代謝性疾病等。

1.2 相關指標檢測 所有入選者于入院次日清晨空腹采肘靜脈血6 ml，室溫放置1 h，2500 r/min離心10 min，取血清置于-80℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清高敏C反應蛋白（hs-CRP）、Ang-2及VEGF濃度，試劑盒購自美國R&D公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3 統(tǒng)計學處理 所有數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析均采用SPSS 20.0軟件包。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，多組間比較應用單因素方差分析，兩兩組間比較方差齊時應用LSD-t檢驗。計數(shù)資料采用百分率表示，組間率的比較采用χ2檢驗。兩變量間相關性分析采用Pearson相關性分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床資料比較 三組年齡、性別比、體質(zhì)指數(shù)以及左室射血分數(shù)等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。陣發(fā)性AF組和持續(xù)性AF組左房內(nèi)徑大于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）（表1）。

2.2 三組VEGF、Ang-2和hs-CRP水平比較 對照組、陣發(fā)性AF組以及持續(xù)性AF組VEGF、Ang-2和hs-CRP水平呈升高趨勢，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）（表2）。

2.3 特發(fā)性AF患者Ang-2、hs-CRP與VEGF的相關性分析 相關性分析結果顯示，特發(fā)性AF患者Ang-2與VEGF水平呈顯著正相關（r=0.679，P＜0.001）（圖1），hs-CRP與VEGF水平呈顯著正相關（r=0.705，P＜0.001）（圖2）。

表1 三組臨床資料比較

表2 三組VEGF、Ang-2和hs-CRP水平比較

圖1 AF患者Ang-2與VEGF水平的相關性

圖2 AF患者hs-CRP與VEGF水平的相關性

3 討論

AF的發(fā)病機制復雜，目前尚未徹底闡明。研究表明AF的發(fā)病及預后與血清炎性介質(zhì)密切相關，特發(fā)性AF患者心肌活檢呈廣泛炎癥浸潤、心肌細胞壞死及心肌纖維化[4]。心房炎癥反應可使心房肌細胞發(fā)生鈣超載，引起細胞凋亡，進而引起心房結構重構。本研究結果表明，無論陣發(fā)性還是持續(xù)性AF患者，hs-CRP水平均明顯升高，與既往研究一致[3,11]。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[12]，CRP不僅與AF有關，而且還能預測未來AF的發(fā)病風險，平均隨訪7.8年，CRP水平越高，AF的發(fā)病風險越大。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性AF組VEGF水平高于陣發(fā)性AF組，且均高于對照組，與既往研究一致[7]。提示可能與炎癥過程導致心房組織損傷，進一步加重心房結構重構，引發(fā)內(nèi)皮損傷，刺激內(nèi)皮細胞分泌VEGF，以修復和改善凋亡、壞死的心肌細胞有關。也有研究表明，AF患者心房組織缺氧以及不規(guī)則收縮引起的機械性牽拉也是促進VEGF分泌的因素之一[6,13]。VEGF具有修復和改善受損內(nèi)皮細胞的功能，在AF結構重構和電重構過程中，可促進損傷內(nèi)皮的修復和血管重建。

Ang-2由內(nèi)皮細胞分泌，是反映內(nèi)皮細胞功能障礙的標志物之一。Ang-2在冠心病、心力衰竭患者中的研究較多，但在AF患者中的研究少有報道。本研究選擇特發(fā)性AF患者，測定其Ang-2水平，結果表明持續(xù)性AF組Ang-2水平高于陣發(fā)性AF組，且均高于對照組，Ang-2與VEGF呈顯著正相關。可能與炎癥引起內(nèi)皮損傷和VEGF分泌促進Ang-2升高有關，具體機制需進一步研究[14]。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性AF患者hs-CRP、Ang-2和VEGF濃度升高，且持續(xù)性AF患者升高明顯；特發(fā)性AF患者的Ang-2濃度與VEGF濃度呈正相關，能進一步揭示內(nèi)皮功能紊亂與特發(fā)性AF發(fā)生可能有關。

[1] 韓立會. 陣發(fā)性心房顫動相關的生物學標志研究進展[J]. 中國循證心血管醫(yī)學雜志,2016,8(8):1023-4.

[2] Zoni-Berisso M,Lercari F,Carazza T,et al. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective[J]. Clin Epidemiol,2014,6:213-20.

[3] Kwon CH,Kang JG,Lee HJ,et al. C-reactive protein and risk of atrial fibrillation in East Asians[J]. Europace,2016,19(10):1643-9.

[4] Harada M,Van Wagoner DR,Nattel S. Role of inflammation in atrial fibrillation pathophysiology and management[J]. Circ J,2015,79(3):495-502.

[5] Jalife J,Kaur K. Atrial remodeling, fibrosis, and atrial fibrillation[J].Trends Cardiovasc Med, 2015,25(6):475-84.

[6] Ogi H,Nakano Y,Niida S,et al. Is structural remodeling of fibrillated atria the consequence of tissue hypoxia?[J]. Circ J,2010,74(9):1815-21.

[7] Scridon A,Morel E,Nonin-Babary E,et al. Increased intracardiac vascular endothelial growth factor levels in patients with paroxysmal,but not persistent atrial fibrillation[J]. Europace,2012,14(7):948-53.

[8] Wu H,Shou X,Liang L,et al. Correlation between plasma angiopoietin-1, angiopoietin-2 and matrix metalloproteinase-2 in coronary heart disease[J]. Arch Med Sci,2016,12(6):1214-9.

[9] Lukasz A,Beutel G,Kumpers P,et al. Angiopoietin-2 in adults with congenital heart disease and heart failure[J]. PLoS One,2013,8(6):e66861.

[10] 黃從新,張澍,黃德嘉,等. 心房顫動:目前的認識和治療建議-201[J]. 中國心臟起搏與心電生理雜志,2015,29(05):377-434.

[11] 鄭黎暉,姚焰,吳靈敏,等. 孤立性心房顫動患者血漿高敏C反應蛋白與大內(nèi)皮素-1濃度變化及相互的關系[J]. 中國循環(huán)雜志,2015,30(03):240-3.

[12] Aviles RJ,Martin DO,Apperson-Hansen C,et al. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation[J]. Circulation,2003,108(24):3006-10.

[13] Peter AK,Bjerke MA,Leinwand LA. Biology of the cardiac myocyte in heart disease[J]. Mol Biol Cell,2016,27(14):2149-60.

[14] Freestone B,Chong AY,Lim HS,et al. Angiogenic factors in atrial fibrillation: a possible role in thrombogenesis?[J]. Ann Med,2005,37(5):365-72.