費(fèi)舒揚(yáng)，邢娜，裘毅剛，李晶，黃毅雄，張蓉，費(fèi)宇行

依伐布雷定為竇房結(jié)I（f）電流特異性抑制劑，可有效降低竇性頻率，對心肌收縮力、房室傳導(dǎo)及支氣管平滑肌無明顯藥理作用[1-3]。目前多用于心絞痛、心肌梗死、心律失常和心力衰竭的治療[4,5]，可以部分彌補(bǔ)β受體阻滯劑在控制心率上應(yīng)用的限制。

冠狀動脈造影是判斷冠狀動脈（冠脈）病變程度的金標(biāo)準(zhǔn)。冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑脑缙谠\斷對降低死亡率和并發(fā)癥具有重要的作用。隨著冠脈CT（CTCA）檢查技術(shù)的完善，其診斷的特異性和敏感性不斷提高，臨床上可以部分替代冠脈影像學(xué)檢查。影響冠脈CT圖像質(zhì)量除CT本身性能外，心律失常和心動過速是干擾圖像質(zhì)量的主要因素[6]。目前CTCA檢查中用于控制心率的常用藥物為β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑，如患者合并慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、支氣管痙攣、低血壓和房室傳導(dǎo)等異常情況，使用此二類藥物可能帶來潛在風(fēng)險(xiǎn)。本文系統(tǒng)回顧依伐布雷定在CTCA檢查中應(yīng)用的臨床研究，探討其使用的可靠性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象 納入病例標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②臨床已知存在或懷疑冠脈疾病；③心電圖為竇性心律且心率≥70 次/min；④無藥物使用禁忌癥（包括依伐布雷定、β受體阻滯劑及血管造影劑）。排除病例標(biāo)準(zhǔn)：①擬行冠脈再血管化治療；②不穩(wěn)定心絞痛；③NYHA心功能Ⅳ級；④頻發(fā)期前收縮；⑤病態(tài)竇房結(jié)綜合征及Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯；⑥嚴(yán)重心臟瓣膜狹窄及腎功能不全（血肌酐＞1.5 mg/dl）；⑦長QT綜合征；⑧心臟起搏器植入后；⑨未控制的高血壓和低血壓，⑩妊娠期婦女。

1.1.2 干預(yù)方法 臨床研究分為依伐布雷定干預(yù)組和對照組。干預(yù)組使用依伐布雷定，使用劑量依各項(xiàng)研究方案而定（劑量范圍10～15 mg/d）；對照組為安慰劑、β受體阻滯劑或空白對照。

1.1.3 觀察指標(biāo) 入選時(shí)及干預(yù)后血壓和心率，干預(yù)后達(dá)到目標(biāo)心率的百分比，研究期間副作用。1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 針對2017年4月前中、英文公開發(fā)表的CTCA檢查隨機(jī)對照研究（RCT）相關(guān)文獻(xiàn)，排除重復(fù)發(fā)表及綜述類文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 檢索文獻(xiàn)分為計(jì)算機(jī)檢索及人工檢索。計(jì)算機(jī)檢索：以英文關(guān)鍵詞“Ivabradine、computed tomography coronary angiography (CTCA)、Randomized controlled trial、randomized controlled trial、controlled clinical trial”檢索PubMed、Cochrane central register of controlled trials和EMBASE。中文檢索以“伊伐布雷定、冠狀動脈CT、隨機(jī)對照試驗(yàn)、隨機(jī)對照研究”為關(guān)鍵詞，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。手工檢索已納入相關(guān)的參考文獻(xiàn)，google scholar搜索引擎于互聯(lián)網(wǎng)查找相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 對納入文獻(xiàn)提取內(nèi)容包括：研究對象的基本特征，入選病例標(biāo)準(zhǔn)、觀察數(shù)量、性別、分組、治療時(shí)間、隨訪周期；治療前后指標(biāo)變化。所有納入文獻(xiàn)經(jīng)2位作者獨(dú)立評價(jià)及數(shù)據(jù)提取，經(jīng)第三位獨(dú)立作者復(fù)核。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 通過Jadad計(jì)分法對納入研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)[7]，隨機(jī)序列分組為2分，隨機(jī)方法得當(dāng)2分，提及隨機(jī)1分，未隨機(jī)0分；雙盲方法得當(dāng)2分，提及雙盲1分，無雙盲0分；說明退出或失訪原因1分，未提及0分。隨機(jī)對照研究得分＞2分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 將所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)錄入Rev Man5.3軟件中，對各組監(jiān)測指標(biāo)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，各研究間有統(tǒng)計(jì)同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行分析；如研究間具有異質(zhì)性采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析。連續(xù)變量使用均數(shù)差（MD）進(jìn)行分析，并計(jì)算其95%可信區(qū)間（95%CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果以及納入研究的一般特征 共計(jì)檢索9項(xiàng)CTCA檢查中使用依伐布雷定控制心率的隨機(jī)對照研究[8-16]，均為英文文獻(xiàn)。1項(xiàng)為單純依伐布雷定的不同劑量效果比較，予以排除[8]；其余8項(xiàng)研究中，以安慰劑為對照研究1項(xiàng)[9]、β受體阻滯劑對照5項(xiàng)[10,12-14,16]、空白對照3項(xiàng)[9,11,15]。2項(xiàng)空白對照研究中[11,15]，依據(jù)患者基礎(chǔ)治療中是否使用β受體阻滯劑再細(xì)分為使用β受體阻滯劑加用依伐布雷定及單獨(dú)使用依伐布雷定的療效觀察；1項(xiàng)空白對照研究中[11]，觀察依伐布雷定10 mg/d和15 mg/d兩種劑量的效果。共觀察1298例，治療組765例，對照組533例，見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評價(jià) 納入8項(xiàng)研究均為隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，2項(xiàng)研究使用盲法[9,16]，1項(xiàng)開放研究[11]；Jadad評分大于2分4項(xiàng)[9,11,16]，其余為2分。隨訪時(shí)間1～30 d不等。發(fā)表文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)方法，限制了Jadad評分。

表1 納入研究特征

2.3 Meta分析結(jié)果

全學(xué)科資源服務(wù)重點(diǎn)在期刊、圖書、專利，輔之以詞表、工具書。內(nèi)容更新速度必須較快，數(shù)據(jù)較全，否則沒有競爭力。

2.3.1 心率控制 根據(jù)發(fā)表研究設(shè)計(jì)，心率控制分別為：①為依伐布雷定與空白對照（包括安慰劑）比較；②依法布雷定與β受體阻滯劑比較；③不同依伐布雷定劑量間比較。依伐布雷定與空白及安慰劑對照共計(jì)納入3項(xiàng)研究。一項(xiàng)[9]為隨機(jī)安慰劑對照研究，2項(xiàng)[11,15]研究依據(jù)入選病例入選前是否使用β受體阻滯劑分為2組，本研究將后2項(xiàng)研究依據(jù)研究分組分別列表計(jì)算。納入研究及各組間無統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性（I2=14%），采用固定效應(yīng)模式分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，依伐布雷定可以明顯減慢心率（MD=-8.92，95%CI：-10.24～-7.59，P＜0.0001）（圖1）。

依伐布雷定與β受體阻滯劑比較共計(jì)納入5項(xiàng)研究[10,12-14,16]。納入研究間存在統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性（I2=87%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模式分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，依伐布雷定可以明顯減慢心率（MD=-5.16，95%CI：-8.54～-1.78，P=0.003）（圖2）。

一項(xiàng)研究比較不同劑量依伐布雷定對心率控制效果[11]。納入研究間存在統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性（I2=95%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模式分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示10 mg與15 mg劑量對心率無明顯影響（MD=4.87，95%CI：-5.81～15.55，P=0.37）（圖3）。

2.3.2 依伐布雷定對血壓（mmHg）的影響 根據(jù)發(fā)表研究設(shè)計(jì)，分別比較依伐布雷定與空白對照、與β受體阻滯劑以及不同劑量間對血壓的影響。依伐布雷定對收縮壓的影響。納入研究2項(xiàng)研究[11,15]，分組與2、3、1心率控制相同。納入研究及各組間無統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模式分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，與空白對照比較，依伐布雷定輕度升高動脈收縮壓（MD=5.57，95%CI：-1.94～9.20，P=0.0003），對舒張壓無影響（圖4）。

比較依伐布雷定與β受體阻滯劑對血壓的影響共計(jì)納入4項(xiàng)研究[10,13,14,16]。納入研究間存在統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性（I2=90%和87%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模式分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，兩組間收縮壓無明顯變化（MD=7.39，95%CI：-1.36～16.15，P=0.10）、舒張壓輕微升高（MD=3.17，95%CI：1.84～4.51，P＜0.00001）（圖5）。

2.3.3 達(dá)到控制目標(biāo)心率比率 記錄依伐布雷定達(dá)到目標(biāo)心率的比率共計(jì)納入3項(xiàng)研究[9,11,15]，研究分組與2.3.1心率控制相同。納入研究及各組間無統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性（I2=10%），采用固定效應(yīng)模式分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，依伐布雷定組心率達(dá)標(biāo)率明顯高于對照組（MD=3.78，95%CI：2.79～-5.13，P＜0.0001）（圖6）。

3項(xiàng)研究比較依伐布雷定與β受體阻滯劑心率達(dá)標(biāo)率[13,14,16]。納入研究間存在統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性（I2=87%，P＜0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模式分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，兩組間控制心率達(dá)標(biāo)率無明顯區(qū)別（MD=3.52，95%CI：0.51～24.09，P=0.20）。

圖1 依伐布雷定對心率的影響

圖2 依伐布雷定與β受體阻滯劑對心率影響的比較

圖3 不同劑量依伐布雷定對心率的影響

圖4 依伐布雷定對收縮壓的影響

圖5 依伐布雷定與β受體阻滯劑對舒張壓的影響

圖6 依伐布雷定心率達(dá)標(biāo)率

2.4 不良反應(yīng) 納入8項(xiàng)研究中，6項(xiàng)研究記錄不良反應(yīng)[9-12,15,16]。3項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)一過性竇性心動過緩[9,10,15]，其他不良反應(yīng)包括：光幻覺、視力模糊、閃光感；1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血管性水腫[9]。無危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.5 發(fā)表偏倚及敏感性分析 Meta的漏斗圖顯示依伐布雷定在心率控制無明顯發(fā)表偏移。結(jié)果見圖7～8。

圖7 依伐布雷定與安慰劑心率控制漏斗圖

圖8 依伐布雷定與β受體阻滯劑漏斗圖

2.6 敏感性分析 在療效觀察指標(biāo)的Meta分析中，逐一排除某項(xiàng)研究重新進(jìn)行Meta分析，結(jié)果與綜合結(jié)果結(jié)論一致，提示本Meta分析結(jié)果可靠。

3 討論

目前CTCA檢查的敏感性和特異性得到明顯提高。在竇性心律患者中，影響檢查結(jié)果的主要因素為心率。國外研究發(fā)現(xiàn)，心率控制在65 次/min以下時(shí)，CTCA與冠狀動脈造影對比，其CT診斷管腔狹窄的敏感性可達(dá)99%、特異性95%；其陰性預(yù)測值為93%～100%[17,18]。臨床常用控制心率的藥物為β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。對合并支氣管痙攣、心力衰竭、周圍動脈硬化、低血壓、房室傳導(dǎo)異常等特殊情況的病人，此類藥物需謹(jǐn)慎使用。依伐布雷定通過選擇性降低竇房結(jié)起搏細(xì)胞舒張期自動除及速率減慢心率，對血壓、心肌收縮力、心臟傳導(dǎo)和心室復(fù)極均無影響[4]。

本文納入8項(xiàng)臨床研究，使用依伐布雷定劑量為10～15 mg/d，2項(xiàng)研究為常規(guī)應(yīng)用β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上加用依伐布雷定。與空白對照（包括安慰劑）比較，838例臨床觀察顯示，依法布雷定控制竇性頻率效果確切，可以明顯降低竇性頻率，心率降低最大幅度可達(dá)10 次/min；使用期間未出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常及動脈血壓的明顯變化；是有效的控制心率措施。在505例與β受體阻滯劑（主要為美托洛爾）對比觀察中，依法布雷定控制心率效果更好，對血壓也無明顯影響；但在目標(biāo)心率達(dá)標(biāo)比率上，2種方法未顯示出明顯區(qū)別。172例不同劑量依伐布雷定（10 mg/d、15 mg/d）效果比較未顯示明顯不同。有文獻(xiàn)報(bào)道，在CTCA檢查前2～16 h口服依伐布雷定可明顯減慢期間心率，控制心率效果與靜脈注射短效β受體阻滯劑效果相當(dāng)，且使用方便[19]；4項(xiàng)研究中依伐布雷定劑量為10～15 mg，對未達(dá)到目標(biāo)心率患者，檢查前靜脈使用β受體阻滯劑[11,14-16]，因此研究中設(shè)計(jì)的用藥劑量并非適用所有患者，對用藥后心率控制不佳者，聯(lián)合使用β受體阻滯劑也是安全的。

依伐布雷定主要副作用為心動過緩、高血壓、房顫和光幻覺，其他不良反應(yīng)包括：光幻覺、視力模糊、閃光感；本文納入文獻(xiàn)中，6項(xiàng)研究記錄了不良反應(yīng)，患者無因不良反應(yīng)而中止用藥或需緊急處置，提示依伐布雷定在此劑量范圍內(nèi)應(yīng)用是安全的。

Meta分析為描述性二次分析，本身存在一定的缺陷：①本研究通過數(shù)據(jù)庫和人工檢索，系統(tǒng)評價(jià)納入已發(fā)表的8篇文獻(xiàn)，但不能排除潛在的發(fā)表偏倚；②納入研究樣本量及基礎(chǔ)治療不同，各研究觀察分析指標(biāo)及不良事件間存在一定的異質(zhì)性；③雖然納入研究均為隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，雙盲及安慰劑對照研究較少，Jdad評分偏低，因各項(xiàng)研究觀察指標(biāo)均為CTCA時(shí)心率變化，不涉及中、長期療效，分析結(jié)果可以為臨床應(yīng)用借鑒；④不同的對照方法比較及兩種劑量對比觀察病例數(shù)偏少；⑤因涉及CT性能及醫(yī)師診斷能力的區(qū)別未對CT影像結(jié)果做出分析。

當(dāng)前證據(jù)顯示，依法布雷定10～15 mg可有效控制CTCA檢查中的竇性頻率，用藥過程中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，此方法可部分替代因限制使用β受體阻滯劑和（或）非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑而需行CTCA檢查中的心率控制。

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