王毅博，彭瑜，白明，姚亞麗，張鉦

慢性心力衰竭是心血管病的主要死亡原因[1]。心臟再同步化治療（CRT）的出現(xiàn)從多個(gè)方面改善了左室舒張及收縮功能并抑制心室重構(gòu)，提高患者的生活質(zhì)量。但臨床上會(huì)出現(xiàn)CRT患者術(shù)中左室電極導(dǎo)線植入困難以及術(shù)后導(dǎo)線移位、CRT反應(yīng)性差、膈神經(jīng)刺激等狀況[2-4]。近年來(lái)，左室四極電極導(dǎo)線逐漸進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，理論上其應(yīng)優(yōu)于應(yīng)用傳統(tǒng)雙極電極導(dǎo)線而產(chǎn)生的上述情況，目前僅有部分小規(guī)模、單中心或其他方面研究比較了CRT應(yīng)用這兩種電極導(dǎo)線的術(shù)中及術(shù)后結(jié)局，缺乏大量大規(guī)模、多中心研究來(lái)證實(shí)。本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)心臟再同步化治療左室四極電極導(dǎo)線與雙極電極導(dǎo)線的結(jié)局有無(wú)明顯差異。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究納入標(biāo)準(zhǔn)包括對(duì)于年齡≥18歲行CRT治療植入左室四極電極或雙極電極患者的觀察性研究以及隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），報(bào)告了術(shù)中及術(shù)后的結(jié)局，包括透視時(shí)間，隨訪期間任意時(shí)間內(nèi)電極導(dǎo)線更換、移位、無(wú)效及手術(shù)修正等情況，膈神經(jīng)刺激以及全因死亡事件和心力衰竭（心衰）住院事件等。排除研究包括沒(méi)有報(bào)告術(shù)中及術(shù)后結(jié)局的研究，同一作者發(fā)表的多篇無(wú)法確定病例是否重復(fù)且會(huì)對(duì)Meta分析結(jié)果有影響的研究，還排除了以動(dòng)物為模型的研究和沒(méi)有搜索未發(fā)表的研究。

1.2 檢索策略 檢索Pubmed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、Web Of Science、CNKI、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞為“cardiac resynchronization therapy、quadripolar lead、bipolar lead”；中文檢索詞為“心臟再同步化治療、四極電極、雙極電極”。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2017年6月30日，并查找相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，在需要時(shí)聯(lián)系文獻(xiàn)作者獲取更為完整的信息。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為電極導(dǎo)線更換、移位、無(wú)效及手術(shù)修正，膈神經(jīng)刺激（PNS）及術(shù)中透視時(shí)間。次要結(jié)局指標(biāo)為全因死亡事件和心衰住院事件。膈神經(jīng)刺激包括程控前發(fā)生的膈神經(jīng)刺激和上述患者經(jīng)程控后仍有膈神經(jīng)刺激的例數(shù)；心衰住院事件包括一名患者多次住院例數(shù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究者獨(dú)立對(duì)RCT用Jadad評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)分，＜4分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，≥4分為高質(zhì)量文獻(xiàn)；對(duì)觀察性研究包括隊(duì)列研究和回顧研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS量表）進(jìn)行評(píng)分，＜6分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，≥6分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用RevMan 5.3軟件行Meta分析。計(jì)算比值比（OR）及95%可信區(qū)間（95%CI），各研究異質(zhì)性用I2檢驗(yàn)。當(dāng)P≥0.1或I2≤50%時(shí)即說(shuō)明研究間具有同質(zhì)性或異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型描述；當(dāng)P＜0.1或I2＞50%說(shuō)明研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型描述。當(dāng)納入研究的文獻(xiàn)數(shù)≥10時(shí)，使用漏斗圖評(píng)價(jià)潛在發(fā)表偏倚；如納入研究的文獻(xiàn)總數(shù)＜10時(shí)，根據(jù)Cochrane協(xié)作組手冊(cè)指南，則不進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)59篇，其中英文文獻(xiàn)53篇，中文文獻(xiàn)6篇，去重后剩余41篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要篩選出16篇，瀏覽全文后最終納入10篇研究[5-14]，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1，包括1篇隨機(jī)對(duì)照研究，6篇隊(duì)列研究，3篇回顧性研究。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分如圖1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 主要結(jié)局指標(biāo)結(jié)果 共有6項(xiàng)研究比較了術(shù)后電極導(dǎo)線更換、移位、無(wú)效及手術(shù)修正的情況[5,6,9,11,13,14]，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較?。≒=0.12，I2=43%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)雙極電極相比，應(yīng)用四極電極可顯著減少術(shù)后電極導(dǎo)線更換、移位、無(wú)效及手術(shù)修正的情況發(fā)生（OR=0.53，95%CI：0.44～0.63，P＜0.00001）（圖2）。

共4項(xiàng)研究比較術(shù)后膈神經(jīng)刺激情況[6,9,11,13]，各研究結(jié)果間有較大異質(zhì)性（P=0.002，I2=80%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.66，95%CI：0.29～1.52，P=0.33）（圖3）。

圖1 文獻(xiàn)篩選過(guò)程示意圖

表1 納入研究的基本特征

圖2 左室四極電極與雙極電極術(shù)后電極導(dǎo)線更換、移位、無(wú)效及手術(shù)修正比較的Meta分析

圖3 左室四極電極與雙極電極術(shù)后膈神經(jīng)刺激比較的Meta分析

隨后納入比較患者術(shù)后出現(xiàn)膈神經(jīng)刺激，經(jīng)程控后膈神經(jīng)刺激仍未消失的研究5篇[5,6,9,11,13]，各研究結(jié)果間異質(zhì)性較?。≒=0.11，I2=48%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，術(shù)后出現(xiàn)膈神經(jīng)刺激的患者中，植入四極電極的患者程控后能更好的消除膈神經(jīng)刺激（OR=0.21，95%CI：0.09～0.50，P=0.0004）（圖4）。

圖4 左室四極電極與雙極電極術(shù)后出現(xiàn)膈神經(jīng)刺激經(jīng)程控后仍未消失患者比較的Meta分析

共4項(xiàng)研究比較起搏器植入術(shù)中透視時(shí)間[5,9,11,12]，各研究結(jié)果間有較大異質(zhì)性（P=0.03，I2=67%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，兩組間透視時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=-2.91，95%CI：-6.01～0.18，P=0.07），但若排除MORE-CRT研究后，發(fā)現(xiàn)透視時(shí)間研究間異質(zhì)性較小（P=0.14，I2=48%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析后，結(jié)果顯示，四極電極組術(shù)中透視時(shí)間明顯短于傳統(tǒng)雙極電極組（OR=-4.11，95%CI：-6.23～-1.98，P=0.0002）（圖5）。

圖5 左室四極電極與雙極電極起搏器植入術(shù)中透視時(shí)間比較的Meta分析（排除MORE-CRT研究）

2.2.2 次要結(jié)局指標(biāo)結(jié)果 次要結(jié)局指標(biāo)方面，共4項(xiàng)研究比較了術(shù)后發(fā)生的全因死亡事件[6,11,13,14]，各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（P=0.58，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，與雙極電極組相比，四極電極組術(shù)后出現(xiàn)的全因死亡事件明顯減少（OR=0.60，95%CI：0.54～0.67，P＜0.00001）（圖6）。

圖6 左室四極電極與雙極電極術(shù)中術(shù)后發(fā)生的全因死亡事件比較的Meta分析

共4項(xiàng)研究比較了術(shù)后發(fā)生的心衰住院事件[7,8,10,13]，各研究結(jié)果間有較大異質(zhì)性（P＜0.0001，I2=86%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，與雙極電極組相比，四極電極組術(shù)后出現(xiàn)的心衰住院事件同樣明顯減少（OR=0.34，95%CI：0.16～0.75，P=0.007）（圖7）。

圖7 左室四極電極與雙極電極術(shù)中術(shù)后發(fā)生的心衰住院事件比較的Meta分析

3 討論

左室四極電極由一個(gè)尖端電極（D1）及三個(gè)環(huán)形電極（M2、M3、P4）組成。這四個(gè)電極均被設(shè)定為陰極，且M2、M3同時(shí)作為陽(yáng)極[15]，這種設(shè)計(jì)將會(huì)產(chǎn)生超過(guò)10種起搏向量（QuartetTM可產(chǎn)生10種起搏向量，Attain PerformaTM 則可產(chǎn)生16種），而傳統(tǒng)雙極電極則只有3種起搏程控選擇。因此，理論上四極電極較雙極電極可明顯減少膈神經(jīng)刺激、左室高閾值、左室心尖部起搏以及電極導(dǎo)線移位、無(wú)效等情況，提高CRT的反應(yīng)性及患者的生活質(zhì)量[16,17]。且有了四極電極導(dǎo)線作為基礎(chǔ)，左室多部位起搏技術(shù)（MPP）才得以實(shí)現(xiàn)，從而為CRT的發(fā)展做出了巨大飛躍。

分析本研究的主要結(jié)局指標(biāo)結(jié)果，四極電極技術(shù)的進(jìn)步使得其在電極導(dǎo)線更換、移位、無(wú)效及手術(shù)修正方面，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)雙極電極。而在膈神經(jīng)刺激方面，術(shù)后初發(fā)膈神經(jīng)刺激兩組間并無(wú)差異，在經(jīng)程控之后，四極電極引起的膈神經(jīng)刺激則明顯少于雙極電極，這是由于四極導(dǎo)線電極間距較長(zhǎng)，而膈神經(jīng)在此范圍內(nèi)沿靜脈伴行的概率不高，且四極電極可供選擇的程控向量多，較易調(diào)整從而避免膈神經(jīng)刺激[18-20]。另外對(duì)于程控前后膈神經(jīng)刺激的比較也表明本研究更符合實(shí)際情況，四極電極導(dǎo)線在改善膈神經(jīng)刺激方面優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在程控方面。四極電極與雙極電極在本研究中術(shù)中透視時(shí)間的比較上并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這可能與MORE-CRT研究在此項(xiàng)指標(biāo)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相關(guān)。在排除MORE-CRT研究之后，四極電極在術(shù)中透視時(shí)間上較雙極電極耗時(shí)短。這是由于在傳統(tǒng)雙極電極導(dǎo)線植入過(guò)程中，會(huì)因電極導(dǎo)線的穩(wěn)定性、膈神經(jīng)刺激、起搏閾值不佳等，反復(fù)調(diào)整左室電極位置，甚至更換植入靜脈或左室電極導(dǎo)線種類(lèi)等措施，影響手術(shù)進(jìn)度，四極電極則克服了上述問(wèn)題，使得透視時(shí)間縮短，保障了患者及術(shù)者的安全。分析本研究結(jié)果，我們認(rèn)為由于術(shù)中透視時(shí)間與術(shù)者的技術(shù)熟練程度、患者左室電極植入血管條件等諸多因素密切相關(guān)，故本結(jié)果的無(wú)差異性亦可以接受，但大量臨床研究、案例報(bào)道都表明四極電極可明顯縮短手術(shù)及透視時(shí)間。

本研究的次要結(jié)局指標(biāo)為全因死亡事件和心衰住院事件，這兩個(gè)指標(biāo)體現(xiàn)了患者對(duì)于CRT的反應(yīng)性及療效，通過(guò)本研究可得出，植入四極電極的患者在全因死亡事件和心衰住院事件方面均優(yōu)于植入雙極電極的患者。

本研究的不足之處在于：①由于納入了多種研究類(lèi)型如隨機(jī)對(duì)照研究、隊(duì)列研究及回顧性研究，且多為非隨機(jī)對(duì)照，因此本研究異質(zhì)性較大，這可能影響了研究結(jié)論的可靠性；②本研究納入比較各指標(biāo)的研究較少，且缺乏大量多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。

綜上所述，心臟再同步化治療植入左室四極電極在電極導(dǎo)線更換、移位、無(wú)效及手術(shù)修正，膈神經(jīng)刺激，全因死亡事件和心衰住院事件方面均優(yōu)于傳統(tǒng)雙極電極，可顯著改善患者對(duì)CRT反應(yīng)性、療效及生活質(zhì)量。然而由于以上不足之處，以及對(duì)于術(shù)中透視時(shí)間分析結(jié)果的不滿意，還需要更多高質(zhì)量的研究以及基于高質(zhì)量研究的Meta分析來(lái)進(jìn)一步證實(shí)本研究的結(jié)論。

[1] Eriksson H. Heart Failure: a growing public health problem[J]. J Intern Med,1995,237(2):135-41.

[2] Birnie DH,Tang AS. The problem of non-response to cardiac resynchronization therapy[J]. Curr Opin Cardiol,2006,21(1):20-6.

[3] Biffi M,Moschini C,Bertini M,et al. Phrenic stimulation: a challenge for cardiac resynchronization therapy[J]. Circ Arrhythm Electrophysi ol,2009,2(4):402-10.

[4] Hampagne J,Healey JS,Krahn AD,et al. The effect of electronic repositioning on left ventricular pacing and phrenic nerve stimulation[J]. Europace,2011,13(3):409-15.

[5] Arias Miguel A,Pachón Marta,Puchol Alberto,et al. Acute and mid-term outcomes of transvenous implant of a new left ventricular quadripolar lead versus bipolar leads for cardiac resynchronization therapy: results from a single-center prospective database[J]. Cardiol J,2012,19(5):470-8.

[6] Behar JM,Bostock J,Zhu Li AP,et al. Cardiac Resynchronization Therapy Delivered Via a Multipolar Left Ventricular Lead is Associated with Reduced Mortality and Elimination of Phrenic Nerve Stimulation: Long-Term Follow-Up from a Multicenter Registry[J]. J Cardiovasc Electrophysiol,2015,26(5):540-6.

[7] Behar JM,Chin HM,Fearn S,et al. Cost-Effectiveness Analysis of Quadripolar Versus Bipolar Left Ventricular Leads for Cardiac Resynchronization Defibrillator Therapy in a Large, Multicenter UK Registry[J]. JACC Clin Electrophysiol,2017,3(2):107-16.

[8] Corbisiero R,Kazemian P,Bharmi R,et al. Less with More:Hospitalization Cost and Event Rates with Quadripolar versus Bipolar CRT-D System[J]. Pacing Clin Electrophysiol,2016,39(10):1038-45.

[9] Forleo GB,Della Rocca DG,Papavasileiou LP,et al. Left ventricular pacing with a new quadripolar transvenous lead for CRT: early results of a prospective comparison with conventional implant outcomes[J].Heart Rhythm,2011,8(1):31-7.

[10] Forleo GB,Di Biase L,Bharmi R,et al. Hospitalization rates and associated cost analysis of cardiac resynchronization therapy with an implantable defibrillator and quadripolar vs. bipolar left ventricular leads: a comparative effectiveness study[J]. Europace,2015,17(1):101-7.

[11] Forleo GB,Di Biase L,Panattoni G,et al. Improved implant and postoperative lead performance in CRT-D patients implanted with a quadripolar left ventricular lead. A 6-month follow-up analysis from a multicenter prospective comparative study[J]. J Interv Card Electrophysiol,2015,42(1):59-66

[12] Boriani G,Connors S,Kalarus Z,et al. Cardiac Resynchronization Therapy With a Quadripolar Electrode Lead Decreases Complications at 6 Months[J]. JACC Clinical Electrophysiology,2016,2(2):212-20.

[13] Rijal S,Wolfe J,Rattan R,et al. Lead related complications in quadripolar versus bipolar left ventricular leads[J]. Indian Pacing Electrophysiol J,2017,17(1):3-7.

[14] Turakhia MP,Cao M,Fischer A,et al. Reduced Mortality Associated With Quadripolar Compared to Bipolar Left Ventricular Leads in Cardiac Resynchronization Therapy[J]. JACC Clinical Electrophysiology,2016,2(4):426-33.

[15] Shetty AK,Duckett SG,Bostock J,et al. Initial single-center experience of a quadripolar pacing lead for cardiac resynchronization therapy[J]. Pacing Clin Electrophysiol,2011,34(4):484-9.

[16] Tomassoni G,Baker J,Corbisiero R,et al. Postoperative performance of the quartet left ventricular heart lead[J]. J Cardiovasc Electrophysiol,2013,24(4):449-56.

[17] Mehta PA,Shetty AK,Squirrel M,et al. Elimination of phrenic nerve stimulation occurring during CRT: follow-up in patients implanted with a novel quadripolar pacing lead[J]. J Inter Card Electrophysiol,2012,33(1):43-9.

[18] Seifert M,Schau T,Moeller,et al. Influence of pacing configurations,body mass index,and position of coronary sinus lead on frequency of phrenic nerve stimulation and pacing thresholds under cardiac resynchronization therapy[J]. Europace,2010,12(7):961-7.

[19] Jastrzebski M,Bacior B,Wojciechowska W,et al. Left ventricular lead implantation at a phrenic stimulation site is safe and effective[J].Europace,2011,13(4):520-5.

[20] Perzel J,Dnschel W,Gutleben KJ,et al. First prospective, multicentre clinical experience with a novel left ventricular quadripolar lead[J]. Europace,2012,14(3):365-72.