謝玉娟，廖偉，康天保

隨著影像學(xué)和介入治療的普及，造影技術(shù)在臨床實(shí)踐中的使用頻率不斷提高，造影劑腎?。–IN）的發(fā)病率亦隨之升高，已成為醫(yī)院獲得性急性腎衰竭的第三大病因[1]。而在心血管疾病發(fā)病者中，CIN發(fā)生引起的相關(guān)病死率達(dá)34%[2]。CIN的發(fā)生不僅延長(zhǎng)患者住院天數(shù)、增加治療費(fèi)用，而且可出現(xiàn)不可逆的腎功能損害，死亡風(fēng)險(xiǎn)高[3]。雖然CIN的潛在病理機(jī)制還不明確，但造影劑使腎灌注減少在CIN發(fā)生過(guò)程中起著重要的作用[4]。而尼可地爾（Nicorandil）是KATP通道開(kāi)放劑和一氧化氮（NO）供體，具有心臟預(yù)調(diào)節(jié)作用[5]，類(lèi)似于心臟，可通過(guò)KATP通道的激活，防止了線粒體中活性氧（ROS）積累，增加NO的產(chǎn)生以保護(hù)腎臟，從而降低造影劑對(duì)腎臟的缺血再灌注。但Nicorandil藥物的應(yīng)用對(duì)CIN發(fā)生的影響目前還存在爭(zhēng)議。為此，本研究擬采用Meta分析法，探討造影前應(yīng)用Nicorandil對(duì)CIN的預(yù)防療效，以方便臨床診療中合理的用藥。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過(guò)采用主題詞、關(guān)鍵詞、手工檢索等方法，檢索CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、CBM、VIP、Google Scholar、PubMed、EMBASE、The Cochrane Library電子數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞包含Contrast induced nephropathy、Nicorandil、contrast media，中文檢索詞包含造影劑腎病、尼可地爾、造影劑。同時(shí)檢索相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)設(shè)計(jì)：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表關(guān)于應(yīng)用Nicorandil預(yù)防CIN的RCT；②患者類(lèi)型：接受了造影劑的治療或檢查；③干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組予以Nicorandil，對(duì)照組予以生理鹽水或安慰劑；④數(shù)據(jù)齊全：血清肌酐（Scr）基線值，發(fā)生CIN例數(shù)等；⑤CIN定義：基于Scr基線的升高的范圍；⑥中、英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非RCT；②試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)不全；③重復(fù)發(fā)表的數(shù)據(jù)或論文。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 通過(guò)閱讀文獻(xiàn)檢出相關(guān)文獻(xiàn)，由兩名學(xué)者嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及提取相關(guān)數(shù)據(jù)，如遇分歧、意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)請(qǐng)教第三方專(zhuān)家協(xié)商解決。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評(píng)價(jià)方法[6]進(jìn)行RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析，包括隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生、分配方案是否隱藏、是否采用實(shí)施者和參與者盲法，是否實(shí)施結(jié)果評(píng)估盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否存在完整性、研究結(jié)果是否存在選擇性報(bào)告現(xiàn)象、其他偏倚的產(chǎn)生。

1.4 數(shù)據(jù)提取 兩名學(xué)者分別對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。數(shù)據(jù)包含第一作者、文獻(xiàn)年份、基線腎功能、造影劑名稱(chēng)、Nicorandil和安慰劑的劑量和用法、CIN的定義、Nicorandil組和對(duì)照組例數(shù)、Nicorandil組和對(duì)照組中CIN患者數(shù)、研究指標(biāo)。若兩名學(xué)者所提取的數(shù)據(jù)信息有出入，則采取協(xié)商討論的辦法。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用國(guó)際循證醫(yī)學(xué)協(xié)作網(wǎng)（Cochrane）提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)納入的研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。納入研究的效應(yīng)量進(jìn)行臨床異質(zhì)性檢驗(yàn)（Q檢驗(yàn)），若P＜0.10，I2＞50%，說(shuō)明各試驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，并仔細(xì)分析異質(zhì)性產(chǎn)生的來(lái)源；若P≥0.10，I2＜50%，則說(shuō)明各文獻(xiàn)結(jié)果具有同質(zhì)性無(wú)異質(zhì)性，可選擇固定效應(yīng)模型分析，確定合并效應(yīng)量采用均數(shù)差（MD）及并計(jì)算其95%可信區(qū)間（CI）。分類(lèi)變量采用RR及其95%CI；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用漏斗圖來(lái)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，若散點(diǎn)圖分布左右對(duì)稱(chēng)性較好，認(rèn)為不存在發(fā)表偏倚，反之可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和一般情況 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索初步獲得193篇相關(guān)文獻(xiàn)，剔除重復(fù)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)篩選后,最終有5項(xiàng)RCT研究[7-11]納入Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。這5篇RCT發(fā)表時(shí)間均為2010年～2015年，其中4篇英文和1篇中文。共納入患者805例，Nicorandil組為399例，對(duì)照組為406例。5項(xiàng)研究均為隨機(jī)分組設(shè)計(jì)，進(jìn)入Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)，詳見(jiàn)表1。

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析 納入文獻(xiàn)在隨機(jī)分配方案產(chǎn)生方面較好,但分配隱藏方面有2個(gè)RCT[9,11]提示了分配隱藏方案，其余未行報(bào)道也無(wú)法判斷，盲法方面只有1個(gè)RCT[9]實(shí)施了雙盲，但盲法的選擇對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)影響較少，數(shù)據(jù)完整方面有1個(gè)RCT[10]有失訪報(bào)道而其余均報(bào)道了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，均未存在選擇性報(bào)道情況，是否有其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o法確定。詳見(jiàn)圖2～3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本資料

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 CIN的發(fā)生率 所有研究觀察了CIN的發(fā)生，共納入805例患者。在Nicorandil組，399例中有19例發(fā)生了CIN；而對(duì)照組，406例中有51例發(fā)生了CIN，各研究間具有同質(zhì)性（χ2=4.86，P=0.3，I2=18%），運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Nicorandil組與對(duì)照組CIN發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.38，95%CI：0.23～0.62，P=0.0002）。表明Nicorandil組CIN發(fā)生概率小于對(duì)照組發(fā)生率（圖4）。

2.3.2 血清胱抑素C（Cys C）濃度結(jié)局指標(biāo) 四項(xiàng)研究報(bào)道術(shù)后24 h、48 h Cys C水平，其中一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)關(guān)于術(shù)后24 h、48 h Cys C水平與基線Cys C水平差值，無(wú)法獲取原數(shù)據(jù)，故舍棄。其余三項(xiàng)研究，術(shù)后24 h Cys C各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.67，I2=0%），運(yùn)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，數(shù)據(jù)顯示MD=-0.1（95%CI：-0.6～0.04，P=0.7）（表2）。術(shù)后48 h Cys C各研究間存在異質(zhì)性（P=0.07，I2=62%），運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，數(shù)據(jù)顯示MD=-0.05（95%CI：-0.17～0.08，P=0.47），差異均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目所占百分比

圖3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目的基本特征

圖4 Nicorandil組與對(duì)照組CIN發(fā)生率的Meta數(shù)據(jù)分析

2.3.3 術(shù)后各時(shí)段血清肌酐（SCr）濃度結(jié)局指標(biāo)只有2項(xiàng)研究報(bào)道術(shù)后（24 h、48 h、72 h）血清SCr濃度，各項(xiàng)Meta分析示：試驗(yàn)組和對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表2 術(shù)后各時(shí)段血清Cys C濃度Meta分析

表3 術(shù)后各時(shí)段血清SCr濃度Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚 Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中提到，當(dāng)納入Meta分析的研究文獻(xiàn)數(shù)量少于10篇時(shí)，評(píng)估發(fā)表偏倚使用的漏斗圖效力較低[6]，不予以評(píng)估發(fā)表偏倚。

3 討論

現(xiàn)如今CIN的潛在病理生理機(jī)制還未完全知曉，大都認(rèn)為CIN的病程發(fā)展與造影劑引起的腎局部缺血導(dǎo)致血管收縮和舒張因子的不平衡，以及造影劑對(duì)管狀上皮細(xì)胞的直接毒性作用這兩方面密切相關(guān)[4]。通常情況下，大多數(shù)腎血流量進(jìn)入大腦皮層，只有10%被送到髓質(zhì)，而且外髓的較深部分容易受到缺血的影響，因?yàn)樗桉壬Т侄紊掀ぜ?xì)胞為了重新吸收鹽有相對(duì)較高的氧需求。腎血流量因造影劑重新分配，流速下降，而外髓較深部分更易受到缺血傷害，造成腎低灌注損傷。研究表明，造影劑通過(guò)減少NO合成酶的活性和水解三磷酸腺苷（ATP）增加腺苷酸可明顯減少大腦皮層和髓質(zhì)的血流量，導(dǎo)致缺氧[12]。缺血、缺氧會(huì)導(dǎo)致腎臟打破內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管收縮和舒張因子的平衡，進(jìn)一步損害腎實(shí)質(zhì)和微循環(huán)障礙，同時(shí)增加了ROS形成。ROS形成增加耗氧量，對(duì)腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生直接的毒害作用。而ROS被認(rèn)為參與了這兩種毒害途徑，并且可能是病程進(jìn)展的樞紐[13,14]。

Nicorandil是KATP通道開(kāi)放劑和NO供體，對(duì)冠狀動(dòng)脈，特別對(duì)小血管具有血管擴(kuò)張效應(yīng)，具有抗心絞痛和心力衰竭的作用[5]。Nicorandil的心臟預(yù)調(diào)節(jié)作用已被證實(shí)，然腎臟在某些方面類(lèi)似于心臟，也是血管器官，我們猜測(cè)Nicorandil可通過(guò)某種機(jī)制具有腎臟保護(hù)類(lèi)似于心臟保護(hù)。最近有報(bào)道在老鼠模型中KATP通道活性通過(guò)阻止活性氧的形成（ROS）可以改善腎缺血-再灌注損傷[15]。該研究提示KATP通道的開(kāi)放可改善腎缺血-再灌注損傷，而Nicorandil是KATP通道開(kāi)放劑，可作用于心臟已被認(rèn)可，而這種類(lèi)似作用也存在于其他組織[16]，因此，可推斷Nicorandil可作用于腎臟緩解缺血-再灌注損傷。Shimizu等[17]發(fā)現(xiàn)，KATP通道的主要亞型Kir 6.2，在缺血再灌注損傷老鼠腎臟的表達(dá)明顯低于對(duì)照組，然而，Nicorandil可逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象。亦有研究發(fā)現(xiàn)Nicorandil可抑制高血壓患者腎臟合成內(nèi)皮素-1并減少蛋白尿[18]。而且近段時(shí)間Yukiko[19]研究通過(guò)彩色多普勒超聲證實(shí)Nicorandil可有改善腎血流動(dòng)力學(xué)，增加腎血流量的效果?；谶@些觀察，我們推測(cè)Nicorandil可以通過(guò)激活KATP通道，抑制線粒體中ROS的積累，抑制內(nèi)皮素-1的合成，增加NO的產(chǎn)生以增加腎血流量供應(yīng)，從而保護(hù)腎臟避免造影劑造成的缺血再灌注損傷。

為客觀評(píng)價(jià)Nicorandil預(yù)防CIN的療效，本研究對(duì)納入的5個(gè)RCTs進(jìn)行了Meta分析，顯示Nicorandil組的CIN發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在應(yīng)用造影劑時(shí)適當(dāng)?shù)氖褂肗icorandil會(huì)對(duì)CIN的發(fā)生起到一定的預(yù)防作用。但降低術(shù)后各時(shí)段血清SCr濃度及術(shù)后各時(shí)段血清Cys C之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究的局限性：①納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量和總體樣本量較少；②在分配隱藏和受試者、研究者、評(píng)估者三盲方面存在未知風(fēng)險(xiǎn)；③納入的各項(xiàng)研究Nicorandil給藥方案無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各有所不同，可能會(huì)對(duì)CIN發(fā)生率有所影響，而本研究未能對(duì)此作出準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)；④研究的主要結(jié)局指標(biāo)不是遠(yuǎn)期的臨床結(jié)局而是近期CIN的發(fā)生率，所以仍有必要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，綜合各項(xiàng)研究指標(biāo)判斷患者的最終預(yù)后。

水化療法是如今普遍應(yīng)用預(yù)防CIN發(fā)生的有效手段[20]，可通過(guò)補(bǔ)充血容量增加腎小球過(guò)濾率和腎血流量，加強(qiáng)利尿，稀釋造影劑濃度，減輕造影劑的腎毒性，但即使予以水化療法后CIN的發(fā)病率仍然較高。

綜合分析認(rèn)為，本次Meta分析提示使用Nicorandil會(huì)對(duì)CIN的發(fā)生可起到一定的預(yù)防療效，能夠有效降低CIN的發(fā)生率，對(duì)于擬行冠脈造影術(shù)或介入術(shù)的患者，可通過(guò)應(yīng)用Nicorandil減少CIN的發(fā)生。但在將來(lái)的探索中仍期待方法合理、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的大樣本、多區(qū)域、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提供更嚴(yán)謹(jǐn)、準(zhǔn)確、客觀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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