熊佳慧 王敏

摘要成人最常見的內(nèi)分泌疾病包括糖尿病和甲狀腺功能障礙。妊娠期激素和代謝變化會使甲狀腺功能和血糖水平受到影響。文章綜述了妊娠期糖尿病與甲狀腺功能減退癥的發(fā)生情況，對其關(guān)系進行探討。

關(guān)鍵詞妊娠期；糖尿??；甲狀腺功能減退癥

糖尿病和甲狀腺功能障礙是成人最常見的內(nèi)分泌疾病。妊娠期激素和代謝變化可影響甲狀腺功能并可導(dǎo)致高血糖狀態(tài)。。妊娠期糖尿?。℅DM）指妊娠期首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的糖耐量異常，程度不等。在妊娠24～28周行葡萄糖耐量試驗（0GTT）：服糖前血糖值應(yīng)低于5.1 mmol/L（92 mg/dLl，服糖后1、2 h的血糖值應(yīng)分別低于10.0、8.5 mmol/L（180、153 mg/L），血糖任何一項指標達到或超過上述標準即診斷為GDM。GDM是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一，根據(jù)國際糖尿病妊娠研究組（IADPSG）標準，GDM患病率12.4%～18.9%。GDM的近期并發(fā)癥包括巨大兒和妊娠期高血壓所致的先兆子癇，遠期并發(fā)癥包括產(chǎn)后2型糖尿病、心血管疾病以及后代發(fā)生代謝性疾病和葡萄糖代謝異常。

甲狀腺激素在整個生命中是動態(tài)變化的，可對機體健康造成影響。根據(jù)美國甲狀腺協(xié)會（ATA）2017年指南，當血清促甲狀腺激素（TSH）值超過妊娠期參考值范圍上限時，定義為妊娠期甲狀腺功能減退癥。其中當血清TSH超過正常參考值上限且游離甲狀腺素低于正常參考值范圍下限時，定義為妊娠期臨床甲狀腺功能減退癥（0H）；當血清TSH超過正常參考值范圍上限而FT4正常時，定義為妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）。當TSH正常，F(xiàn)T4低于正常參考值范圍第2.5～5百分位時，定義為單純性低甲狀腺素血癥（IMH）。

Delshad等人的研究表明，妊娠期OH的患病率為2%～3%，而SCH達2%～2.5%，1%～2%的為IMH。

妊娠期OH可使發(fā)生流產(chǎn)、貧血、先兆子癇、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、低出生體重兒、胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)死亡及新生兒呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險增加。已有文獻表明，OH可對新生兒的認知功能造成深遠的影響。

SCH是妊娠期最常見的甲狀功能障礙。關(guān)于妊娠期SCH是否會對妊娠結(jié)局造成不良影響，目前尚未達成共識。有研究表明，其可增加胎盤早剝、早產(chǎn)、流產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎兒窘迫、嚴重先兆子癇、新生兒窘迫和糖尿病的風(fēng)險。然而，也有研究表明妊娠期SCH與這些不良妊娠結(jié)局無關(guān)。

少有研究評估IMH和不良妊娠結(jié)局之間的關(guān)系，且結(jié)果是不一致的。有研究表明，妊娠期IMH與后代的神經(jīng)認知功能、注意力缺陷/多動癥、自閉癥、臀先露、巨大兒、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率增加、胎兒窘迫、小于胎齡兒和肌肉骨骼畸形、妊娠期高血壓疾病相關(guān)。此外，還有研究表明，妊娠期低水平的FT1與胰島素抵抗指數(shù)增加及GDM顯著相關(guān)，IMH的孕婦患GDM的風(fēng)險增加。但也有研究表明，妊娠期IMH與胎先露等不良新生兒結(jié)局無關(guān)。

妊娠期甲狀腺功能的正常變化及生理作用

甲狀腺功能在妊娠期的生理變化：甲狀腺會在妊娠期間發(fā)生很多適應(yīng)性的功能變化。雌激素刺激肝臟生成甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG），后者再分化為糖基化的TBG，使得TBG的腎臟清除率減少，最終使TBG的水平增加至妊娠前的1.5～2倍。為了適應(yīng)TBG的增加，甲狀腺素的生成量也代償性的增加，以維持FT4的生理水平。人絨毛膜促性腺激素（hCG）和TSH有相同的a亞基單鏈，與獨特的β亞基連接成多肽，β亞基含有某些結(jié)構(gòu)同源性，都可刺激甲狀腺的分泌。在妊娠早期，hCG通過結(jié)合和激活甲狀腺細胞內(nèi)的TSH受體，從而誘導(dǎo)FT4水平的輕度上升，然后在妊娠中、晚期，F(xiàn)T4水平略有下降，但仍維持在正常范圍內(nèi)。與甲狀腺激素相反，TSH水平在妊娠早期是降低的，這是由于TSH與hCG之間存在“鏡像效應(yīng)”，即TSH水平最低期對應(yīng)hCG水平的高峰期（妊娠10～12周）。在妊娠中、晚期，隨著hCG水平的下降，TSH水平伴隨升高，最終可接近非妊娠期的正常參考范圍，但不會超過。

胎兒的甲狀腺約在妊娠8～10周時獲得合成甲狀腺激素的能力，功能性垂體一甲狀腺軸在妊娠20周時建立，但在出生后才完全成熟。妊娠早期時，胎兒甲狀腺激素的唯一來源是通過胎盤將母體T4轉(zhuǎn)運到胎兒。胎兒大腦的正常發(fā)育非常依賴于甲狀腺激素。有研究證實了胎兒神經(jīng)認知損害與母體低甲狀腺素血癥之間的線性關(guān)系。

妊娠期特異性TSH范圍

TSH是評估和管理妊娠期OH的最佳篩查指標。妊娠期TSH的正常范圍與非妊娠期截然不同，這是由于孕期hCG和T4的影響。因此，非妊娠期的正常范圍不能被直接用于妊娠期的治療。

2017年ATA指南中推薦建立不同人群的不同妊娠期TSH的參考值范圍，建立參考值范圍納入的人群必須符合無甲狀腺疾病史、碘攝入充足及甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陰性等條件。如果無法建立TSH特異性參考值范圍，建議將妊娠早期TSH的參考值上限定為4.0 mlU/L。

在選定的情況下，診斷和治療甲減的婦女取決于TSH和FT4的測定結(jié)果。臨床實踐中多采用放射免疫檢測法測定FT4，但這種方法易發(fā)生假陽性和假陰性結(jié)果。美國內(nèi)分泌學(xué)會（ES）建議臨床醫(yī)生慎重對待妊娠期測定的FT4結(jié)果。由于妊娠期TBG升高可伴TT4升高（150%），因此有必要對TT4結(jié)果做出調(diào)整，TT4水平應(yīng)落在非妊娠期參考范圍乘以1.5倍范圍內(nèi)。臨床醫(yī)師在做決定時，應(yīng)使用非妊娠期參考范圍來評估FT4的測量值及調(diào)整TT4的參考范圍。

甲狀腺激素對血糖的作用

甲狀腺激素對血糖代謝的調(diào)節(jié)作用是雙向的。升糖過程：①通過促進小腸對葡萄糖的吸收及其他組織的糖原分解和糖異生。②增強腎上腺素、胰高血糖素及生長激素的升糖作用。降糖過程：增加胰島素的分泌，間接降低血糖。因此甲亢時表現(xiàn)為血糖升高。甲減時表現(xiàn)為血糖降低。甲狀腺激素在妊娠期及產(chǎn)后的神經(jīng)發(fā)育中起關(guān)鍵作用。胎兒的甲狀腺在妊娠16周后可產(chǎn)生足夠的甲狀腺激素，而在此之前，完全依賴母體的FT4來維持其身體和神經(jīng)發(fā)育。

GDM與OH的關(guān)系

許多研究表明，GDM和OH可造成各種妊娠不良結(jié)局。由于這兩種情況均可對母親和孩子造成近期和遠期傷害，因此，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注OH與GDM之間是否存在相關(guān)性。但兩者之間的關(guān)系是存在爭議的。有研究表明，妊娠期OH與GDM相關(guān)，SCH孕婦的GDM發(fā)病率比對照組高1.35倍，IMH是GDM的危險因素，妊娠早期低FT4與GDM有關(guān)。然而，也有研究表明，兩者之間無相關(guān)性，GDM孕婦與非GDM孕婦相比，兩者的TSH、TPOAb、FT4.水平之間無顯著差異。

干預(yù)治療的利弊

有研究表明閉，OH的產(chǎn)科并發(fā)癥是增加的，但該研究無法評估治療不足是否是發(fā)病率增加的根本原因。有研究表明，接受充分治療的OH婦女，其不良結(jié)局的發(fā)病率是減少的。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（ACOG）、所有?？坪蛠唽？茖W(xué)會都推薦對妊娠期OH使用L-T4治療。

有研究表明治療妊娠期SCH的產(chǎn)科風(fēng)險很小，妊娠期L-T4替代治療是相對安全的，治療SCH是利大于弊的。因此，對SCH可予L-T4治療，使其妊娠前TSH<2.5 mlU/L，并使得妊娠期的TSH水平維持在妊娠期特異性參考范圍內(nèi)。產(chǎn)后可停止L-T4治療，并對甲狀腺功能進行再次評估。ES、ATA和美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會（AACE）推薦，對妊娠前或妊娠期診斷的SCH予L-T4治療。然而，ACOG不推薦對妊娠期SCH給予治療。此外，也有研究表明治療妊娠期SCH的產(chǎn)科風(fēng)險是增加的。

ES推薦，是否對IMH進行替代治療由臨床醫(yī)師決定。然而，ACOG、ATA、AACE不推薦篩查或治療IMH。

根據(jù)ATA 2017年的指南：當血清TSH值大于妊娠特異性參考值范圍上限并伴TPOAb陽性時，推薦L-T4治療（強烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù)）；當TSH介于參考值范圍上限和10mIU/L之間，伴TPOAb陰性時，考慮L-T4治療（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；當TPOAb陰性、TSH值>10.0 mIU/L時，推薦L-T4治療（強烈推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；對于TSH介于2.5mIU/L和參考值范圍上限的妊娠婦女，既往有不良妊娠史或甲狀腺自身抗體陽性，考慮L-T4治療；如不治療，需監(jiān)測甲狀腺功能。不推薦對妊娠期IMH進行常規(guī)治療。

討論

OH和GDM是妊娠期最常見的內(nèi)分泌病。許多研究評估了妊娠期OH與GDM之間的關(guān)系。有研究表明，妊娠期OH、SCH與GDM之間存在關(guān)聯(lián)。原因可能是OH可通過誘導(dǎo)胰島素抵抗對葡萄糖的體內(nèi)代謝造成不良影響。但也有研究表明，妊娠期SCH及IMH與GDM無關(guān)。

GDM的患病率逐年升高，并對母體及胎兒的健康產(chǎn)生不良影響，可導(dǎo)致多種不良結(jié)局，如婦科感染、流產(chǎn)、羊水過多、早產(chǎn)以及胚胎畸形或發(fā)育遲緩甚至死亡。關(guān)于GDM對甲狀腺功能的影響，有研究報道，GDM孕婦SCH的發(fā)病率高于健康孕婦。此原因可能是胰島素抵抗及高血糖等體內(nèi)代謝失調(diào)在GDM孕婦中存在，因而可產(chǎn)生對甲狀腺組織的拮抗作用。

總之，根據(jù)本文對已發(fā)表的有關(guān)妊娠期OH與GDM的文獻的總結(jié)，OH與GDM之間存在明顯的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)表明妊娠期常規(guī)檢測甲狀腺激素可能是有必要的，識別OH與GDM之間的關(guān)系有助于對這些疾病進行早診斷、早治療，但仍需要更多的具有較大樣本量和多個亞組的研究來進一步探索它們之間的關(guān)聯(lián)。