李才元

(甘肅省武威市人民醫(yī)院，甘肅 武威 733000)

咳嗽變異性哮喘(CVA)是臨床比較常見的一種呼吸道疾病，是指以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現(xiàn)的一種特殊類型哮喘，具有較高發(fā)病率，嚴(yán)重威脅人類健康。相關(guān)研究表明，30%～40%的CVA患者最終會發(fā)展為典型的支氣管哮喘[1]，給家庭及社會造成沉重的負(fù)擔(dān)。目前，臨床常采用支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素及白三稀受體拮抗劑等藥物對CVA患者進(jìn)行治療，雖具有一定療效，但并不能從根本上緩解氣道慢性炎癥及降低咳嗽敏感性[2-3]。因此，如何有效治療CVA是目前臨床工作中面臨的棘手問題。近年來，中醫(yī)藥被廣泛應(yīng)用于CVA的臨床治療中，不僅可以緩解臨床癥狀，還可有效抑制氣道神經(jīng)源性炎癥，受到廣大患者及臨床醫(yī)師的青睞[4-5]。本研究觀察比較了西藥鹽酸丙卡特羅與加味二陳湯治療CVA患者的臨床療效，探討了加味二陳湯調(diào)控CVA患者氣道神經(jīng)源性炎癥的作用機(jī)制，旨在為臨床防治CVA提供更多依據(jù)。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年6月—2016年7月在本院診治的128例CVA患者為研究對象，西醫(yī)診斷參考中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組制定《咳嗽的診斷與治療指南》[6]：①咳嗽持續(xù)或反復(fù)發(fā)作>1個(gè)月，常在夜間和/或清晨發(fā)作，運(yùn)動(dòng)后加重；②支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性、支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性或最大呼氣流量日內(nèi)變異率>20%；③止咳藥物和抗生素治療無效，而支氣管擴(kuò)張劑或糖皮質(zhì)激素治療有效；④存在個(gè)人過敏史或家族過敏史；⑤除其他原因引起的慢性咳嗽。中醫(yī)診斷參考國家中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]，結(jié)合患者常見臨床表現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥為咳嗽、聲音嘶啞、口干咽燥，次癥為喘息、胸悶，舌質(zhì)紅、少津，苔白，脈細(xì)數(shù)。患者年齡18～75歲；臨床資料完整；依從性好，配合本次研究；對本研究知情，并簽署同意書。排除合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；妊娠及哺乳期婦女；對本研究所用藥物過敏者；精神異常及患有嚴(yán)重傳染性疾病者；支氣管擴(kuò)張、慢性支氣管炎、肺癌及肺結(jié)核等肺部有明顯病變者；近期內(nèi)接受過其他影響療效的治療者；支氣管擴(kuò)張劑治療無效者。將128例CVA患者隨機(jī)分為2組：對照組64例，男28例，女36例；年齡21～70(43.65±2.48)歲；病程15～103(65.38±5.82)d。研究組64例，男32例，女32例；年齡23～73(43.47±2.44)歲；病程18～108(65.54±5.79)d。2組患者性別、年齡及病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予鹽酸丙卡特羅(廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠，國藥準(zhǔn)字H10970172)口服，25 μg/次，2次/d。研究組給予自擬加味二陳湯(專利號CN201610816777.4)治療，組方：陳皮15 g、半夏8 g、茯苓10 g、甘草6 g、紫菀10 g、蟬蛻10 g、苦杏仁10 g、蘇葉10 g、萊菔子6 g、麻黃6 g，由華潤三九股份有限公司內(nèi)蒙古分公司制成的單味藥顆粒劑，經(jīng)北京和利康源醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的中藥配方機(jī)配置而成，中藥配方機(jī)可自動(dòng)讀取處方，并按處方劑量電腦換算成相應(yīng)的顆粒劑劑量，自動(dòng)鑒別是否為處方內(nèi)藥物，最后分裝成袋裝顆粒劑，將一劑藥(一日量)中的每一袋藥物倒入同一杯中，先用少量溫水浸潤1～2 min，然后用適量的開水沖化、攪拌、調(diào)勻后密封2～3 min待溶解充分，分2次服用。2組均以2周為1個(gè)療程，共治療4個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) ①臨床癥狀：對上述中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的中醫(yī)癥候進(jìn)行評分，總分0～20分，積分越高表示臨床癥狀越嚴(yán)重。②檢測治療前后血清及誘導(dǎo)痰中神經(jīng)激肽A(NKA)、P物質(zhì)(SP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、γ-干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-5(IL-5)水平。NKA、SP采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，TNF-α、IL-5采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定，IFN-γ采用酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法測定。③臨床療效：參考《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]，結(jié)合患者臨床癥狀擬定臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：咳嗽等臨床癥狀消失或明顯緩解，中醫(yī)證候積分減少70%～100%；有效：咳嗽等臨床癥狀有所緩解，中醫(yī)證候積分減少35%～69%；無效：咳嗽等臨床癥狀未緩解或加重，中醫(yī)證候積分減少<35%。顯效+有效為總有效。④安全性：包括肝腎功能異常及不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組治療前中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后中醫(yī)證候積分均顯著下降(P均<0.05)，且研究組中醫(yī)證候積分明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

2.22組治療前后血清NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平比較 2組治療前血清NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后血清NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平均明顯下降(P均<0.05)，且研究組上述各指標(biāo)水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平比較

組別nIFN-γ治療前治療后IL-5治療前治療后對照組64155．25±28．63125．63±25．67①48．67±12．2232．25±15．45①研究組64154．77±26．55105．25±28．52①②48．81±13．2523．59±12．14①②

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后誘導(dǎo)痰中NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平比較 2組治療前誘導(dǎo)痰中NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后誘導(dǎo)痰中NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平均明顯下降(P均<0.05)，且研究組上述各指標(biāo)水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組臨床療效比較 治療后對照組顯效21例(32.81%)，有效27例(42.19%)，無效16例(25.00%)，總有效率為75.00%(48/64)。研究組顯效29例(45.31%)，有效31例(48.44%)，無效4例(6.25%)，總有效率為93.75%(60/64)。研究組總有效率明顯高于對照組(2=8.553，P=0.003)。

表3 2組治療前后誘導(dǎo)痰中NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5水平比較

組別nIFN-γ治療前治療后IL-5治療前治療后對照組64215．68±32．57127．63±27．48①65．78±12．3648．25±14．78①研究組64215．24±33．4792．11±30．52①②65．92±13．4741．74±8．57①②

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組安全性評價(jià) 2組在治療過程中均未出現(xiàn)肝腎功能異常及不良反應(yīng)，患者依從性良好。

3 討 論

CVA的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，主要與環(huán)境、遺傳、過敏、變應(yīng)原、免疫狀態(tài)等因素有關(guān)，其病理特征為氣道炎癥，而神經(jīng)肽可對氣道產(chǎn)生多種免疫性及炎癥性效應(yīng)。相關(guān)研究表明，在人類呼吸道的交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)的神經(jīng)元中具有多種神經(jīng)肽，包括NKA、SP等，這些神經(jīng)肽在支氣管的血液循環(huán)、支氣管收縮、黏液分泌、呼吸道炎癥中起到重要作用[9]。氣道神經(jīng)源性炎癥的發(fā)病機(jī)制為：①氣道炎癥損傷上皮細(xì)胞，暴露上皮下神經(jīng)纖維末梢，大量釋放神經(jīng)肽；②各種炎性介質(zhì)刺激咳嗽感受器，從而釋放神經(jīng)肽；③氣道炎癥導(dǎo)致中性內(nèi)肽酶減少，其主要作用為對神經(jīng)肽進(jìn)行降解；④神經(jīng)肽可增加血管通透性，氣道黏膜充血水腫，刺激咳嗽感受器，導(dǎo)致咳嗽高敏狀態(tài)惡性循環(huán)的發(fā)生；⑤神經(jīng)肽可直接對感受器進(jìn)行刺激，加重氣道神經(jīng)源性炎癥，導(dǎo)致外周咳嗽感受器敏感化[10]。SP是一種神經(jīng)傳遞因子蛋白，主要來自感覺神經(jīng)C-纖維末端，肺氣道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞均可分泌及合成SP。SP可以誘導(dǎo)氧自由基、細(xì)胞因子、組胺及花生四烯酸衍生物釋放，導(dǎo)致白細(xì)胞聚集、組織損傷；刺激肥大細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞，導(dǎo)致氣道平滑肌收縮，還可以增強(qiáng)白三稀作用，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖及肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞等釋放細(xì)胞因子，從而加重氣道炎癥反應(yīng)[11]。NKA位于氣道C纖維中，具有快速收縮氣道平滑肌、促進(jìn)黏液高分泌、增加氣道高反應(yīng)性、增加氣道微血管滲出及促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放等作用。NKA的生物學(xué)活性主要依賴于NK2受體而得以發(fā)揮，NKA與NK2受體進(jìn)行特異性結(jié)合，激活Gp蛋白，導(dǎo)致平滑肌收縮，擴(kuò)張氣道周圍微血管，增加血漿外滲，促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，從而加重氣道炎癥反應(yīng)[12-13]。

祖國醫(yī)學(xué)并無CVA病名，根據(jù)患者常見臨床表現(xiàn)及發(fā)病原因，屬“哮咳”“咳嗽”“干咳”“肺痙”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為，本病的發(fā)生與外感六淫、飲食不節(jié)、情志不舒及肺臟自病等有關(guān)，病位在于肺，其病機(jī)為肺失宣肅、肺氣上逆，治療應(yīng)以燥濕化痰、理氣和中為主。自擬加味二陳湯方中陳皮理氣健脾、燥濕化痰，半夏燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)，茯苓利水滲濕、健脾寧心，甘草可調(diào)和諸藥、祛痰止咳，紫菀潤肺下氣、化痰止咳，蟬蛻可散風(fēng)熱、宣肺定痙，苦杏仁降氣、止咳平喘、潤腸通便，蘇葉可發(fā)表散寒、理氣和營，萊菔子消食除脹、降氣化痰，麻黃可發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫。諸藥合用共奏燥濕化痰、理氣和中之功效。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組中醫(yī)證候積分和血清及誘導(dǎo)痰中NKA、SP、TNF-α、IFN-γ、IL-5含量均明顯低于對照組，提示采用加味二陳湯治療CVA可有效緩解臨床癥狀，抑制慢性氣道炎癥的進(jìn)展，降低NKA、SP等相關(guān)神經(jīng)介質(zhì)含量，減輕氣道神經(jīng)源性炎癥。研究組臨床療效優(yōu)于對照組，進(jìn)一步提示采用加味二陳湯治療CVA可顯著提高臨床療效。

綜上所述，自擬加味二陳湯治療CVA可顯著提高臨床療效，緩解臨床癥狀，可能與降低血清及誘導(dǎo)痰中NKA、SP等相關(guān)神經(jīng)介質(zhì)含量，從而減輕氣道神經(jīng)源性炎癥有關(guān)。但由于本研究收集樣本數(shù)量不多、觀察時(shí)間有限，未對自擬加味二陳湯治療CVA的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評價(jià)，臨床需進(jìn)一步探討。

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