趙 先,王婧雯,寧澤瓊,胡冬梅,張 偉,李韋韋,楚建杰,王明明,文愛東

(第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科,西安 710032)

研究顯示,糖尿病患者有微血管病變的風(fēng)險,發(fā)生大血管病變的風(fēng)險顯著高于非糖尿病患者,而心血管疾病是糖尿病患者死亡的主要原因[1-2]。約70%～90%的糖尿病患者由于對自身疾病的認(rèn)知不足,用藥依從性不佳,自我管理意識不強最終致使糖尿病控制效果不佳,并發(fā)癥發(fā)生率居高不下[3]。文獻[4]顯示，藥學(xué)服務(wù)可降低糖尿病并發(fā)癥,臨床藥師對糖尿病患者的治療過程進行持續(xù)干預(yù)的方式有效。臨床藥師對患者進行藥學(xué)教育以提高患者用藥依從性,強化患者對糖尿病相關(guān)管理知識的記憶(包括飲食、運動、血糖監(jiān)測和藥物使用)；在參與藥物診療過程中能及時發(fā)現(xiàn)、解決治療方案的問題；隨時提供藥物咨詢服務(wù),引導(dǎo)患者更安全、合理和有效的用藥[5]。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床藥師干預(yù)糖尿病治療的隨機對照試驗(RCT),研究對象為成年糖尿病患者(1或2型),結(jié)局指標(biāo)為糖化血紅蛋白(HbA1c)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)?？崭寡?FBG)因查閱相關(guān)RCT研究相對較少,故沒有納入結(jié)局指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機對照試驗；②綜述文獻及重復(fù)發(fā)表的文獻；③無法提取結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的文獻。

1.2文獻檢索 計算機檢索PubMed(2004-01-01～2016-01-20)、中國知網(wǎng)(CNKI,2004-01-01～2016-01-20)、萬方(2004-01-01～2016-01-20)、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP,2004-01-01～2016-01-20)、Elsevier(2004-01-01～2016-01-20)和Web of science數(shù)據(jù)庫(2004-01-01～2016-01-20),中文檢索詞：臨床藥師，干預(yù)和糖尿病,英文檢索詞：clinical pharmacist，intervention和diabetes,作為自由詞或主題詞進行檢索,并手工篩查所有檢索出的文獻。

1.3文獻篩選、質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取 采用Endnote X 6軟件篩選文獻,根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選題目、摘要及全文,確定文獻是否納入；參考干預(yù)性研究質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)(Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦)評價納入研究,包括分配方案隱藏、隨機序列產(chǎn)生、盲法、失訪、選擇性報告、資料完整性；采用Microsoft Excel軟件制定標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)提取表,2名研究員獨立篩選并提取數(shù)據(jù)后交叉核對,如有不同意見與第三方討論決定。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.1對提取的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。采用均數(shù)差(MD)及其 95%CI合并分析連續(xù)性變量；采用χ2檢驗和I2統(tǒng)計量評估合并數(shù)據(jù)的異質(zhì)性；采用亞組分析或敏感性分析探索異質(zhì)性的可能原因；采用漏斗圖檢驗是否存在發(fā)表偏倚。

2 研究結(jié)果

2.1文獻篩選結(jié)果 共檢索出571篇文獻：萬方、維普、中國知網(wǎng)(CNKI)、PubMed、Elsevier和Web of science數(shù)據(jù)庫分別為4，14，54，254，40和205篇。其中中文60篇,英文511篇。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后,最終納入11篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1文獻篩選流程

Fig.1 Flow of study selection

2.2納入文獻基本特征及質(zhì)量評價 最終納入11篇文獻,均為RCT,研究樣本量為46～260例。文獻質(zhì)量見表1～2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1HbA1c水平 10項研究[7-16](共1 059例患者)報告了HbA1c水平變化結(jié)果。異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=20.36,P=0.02,I2=56%,表明各研究間有明顯異質(zhì)性,用隨機效應(yīng)模型分析,結(jié)果見圖2。由圖2可知,Z=10.70,P<0.000 01[MD=-0.95,95%CI(-1.12,-0.78)]。結(jié)果表明,與對照組比較,有臨床藥師參與的干預(yù)組HbA1c控制效果更佳,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.2LDL-C水平 5項研究[6,11-12,14-15](共497例患者)異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=1.65,P=0.80,I2=0%,表明各研究間無明顯異質(zhì)性,用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果見圖3。由圖3可知,Z=2.48,P=0.01[MD=-7.49,95%CI(-13.41,-1.57)]。結(jié)果表明,與對照組比較,干預(yù)組LDL-C水平的控制效果更好,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1納入文獻基本特征

注：①HbA1c；②LDL-C；③HDL；④TG；⑤TC；⑥SBP；⑦DBP；⑧BMI。

表2納入研究的質(zhì)量評價

Tab.2 Quality assessment of the included studies

編號作者/發(fā)表年份分配方案隱藏隨機序列產(chǎn)生失訪盲法資料完整性選擇性報告其他偏倚評分[6]WishahRA等/2015未報告投擲硬幣法有未報告是否否4[7]Jahangard-RafsanjaniZ等/2015中心電話隨機系統(tǒng)簡單隨機法有未報告是否否5[8]ChenJH等/2015未報告隨機數(shù)字表有未報告是否否4[9]XinC等/2015未報告簡單隨機法有單盲是否否5[10]朱少惠等/2015按住院順序編號簡單隨機法有未報告是否否5[11]李全志等/2015按順序編碼隨機數(shù)字表有未報告是否否5[12]MouraoAO等/2013未報告隨機數(shù)字表有未報告是否否4[13]AliM等/2012未報告電腦隨機數(shù)有未報告是否否4[14]PhumipamornS等/2008未報告隨機數(shù)字表有單盲是否否5[15]FornosJA等/2006未報告隨機數(shù)字表有非盲法是否否5[16]ChoeHM等/2005未報告隨機數(shù)字表有非盲法是否否5

注：質(zhì)量評定:分配隱藏充分1分；隨機方法充分1分；盲法充分1分；資料完整性是1分；選擇性報告否1分；失訪報道有1分。

圖2HbA1c水平變化的Meta分析森林圖

Fig.2 Forest plot of Meta-analysis of HbA1c levels

圖3LDL-C水平變化的Meta分析森林圖

Fig.3 Forest plot of Meta-analysis of LDL-C levels

2.3.3HDL-C水平 6項研究[6,10,12-15](共639例患者)異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=6.65,P=0.25,I2=25%,結(jié)果表明，各研究間無明顯異質(zhì)性,用固定效應(yīng)模型分析,見圖4。由圖4可知,Z=0.23,P=0.82[MD=0.19,95%CI(-1.46,1.84)]。結(jié)果表明,與對照組比較,干預(yù)組HDL-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義,尚且不能認(rèn)為臨床藥師在糖尿病患者治療過程中能提高患者的HDL-C水平。

圖4HDL-C水平變化的Meta分析森林圖

Fig.4 Forest plot of Meta-analysis of HDL-C levels

2.3.4TG水平 6項研究[10-15](共582例患者)異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=2.54,P=0.64,I2=0%,結(jié)果表明，各研究間無明顯異質(zhì)性,用固定效應(yīng)模型分析,見圖5。由圖5可知,Z=3.38,P=0.000 7[MD=-28.69,95%CI(-45.34,-12.04)]。結(jié)果表明,與對照組比較,干預(yù)組TG水平的控制效果更好,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3.5TC水平 5項研究[6,11-12,14-15](共497例患者)異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=0.80,P=0.94,I2=0%,結(jié)果表明，各研究間無明顯異質(zhì)性,用固定效應(yīng)模型分析,見圖6。由圖6可知,Z=3.40,P=0.000 7[MD=-12.06,95%CI(-19.01,-5.10)]。結(jié)果表明,與對照組比較,干預(yù)組TC水平的控制效果更好,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖5三酰甘油水平變化的Meta分析森林圖

Fig.5 Forest plot of Meta-analysis of TG levels

圖6總膽固醇水平變化的Meta分析森林圖

Fig.6 Forest plot of Meta-analysis of TC levels

2.3.6SBP水平 5項研究[7,11-13,15](共392例患者)異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=8.33,P=0.08,I2=52%,結(jié)果表明，各研究間有明顯異質(zhì)性,用隨機效應(yīng)模型分析,見圖7。由圖7可知,Z=5.64,P<0.000 01 [MD=-10.15, 95%CI(-13.67,-6.62)]。結(jié)果表明,與對照組比較,干預(yù)組SBP水平的控制效果更好,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖7收縮壓水平變化的Meta分析森林圖

Fig.7 Forest plot of Meta-analysis of SBP levels

2.3.7DBP水平 4項研究[7,12-13,15](共343例患者)異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=4.66,P=0.20,I2=36%,結(jié)果表明，各研究間無明顯異質(zhì)性,用固定效應(yīng)模型分析,見圖8。

圖8舒張壓水平變化的Meta分析森林圖

Fig.8 Forest plot of Meta-analysis of DBP levels

由圖8可知,Z=1.21,P=0.23[MD=-1.22,95%CI(-3.20,0.76)]。結(jié)果表明,與對照組比較,干預(yù)組DBP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義,尚且不能認(rèn)為臨床藥師在患者治療過程中能降低患者的DBP水平。

2.3.8BMI水平 6項研究[6-7,10,12-13,15](共594例患者)異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2=4.35,P=0.50,I2=0%,結(jié)果表明,各研究間無明顯異質(zhì)性,用固定效應(yīng)模型分析,見圖9。

圖9體質(zhì)量指數(shù)水平變化的Meta分析森林圖

Fig.9 Forest plot of Meta-analysis of BMI levels

由圖9可知,Z=1.06,P=0.29[MD=-0.43,95%CI(-1.24,0.37)]。結(jié)果表明,與對照組比較,干預(yù)組BMI水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義,尚且不能認(rèn)為臨床藥師在患者治療過程中能改善患者的BMI水平。

2.4發(fā)表偏倚 10項隨機對照試驗[7-16]報道患者HbA1c水平的變化,其變化水平的漏斗圖大致對稱,結(jié)果見圖10,提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。

2.5敏感性分析 本研究連續(xù)性變量采用SMD和MD進行敏感性分析。結(jié)果顯示,不同效應(yīng)量改變并未改變研究結(jié)果的方向和顯著性,說明研究結(jié)果對不同效應(yīng)量的改變均穩(wěn)健可信。

圖10糖化血紅蛋白(HbA1c)水平變化偏倚分析的漏斗圖

Fig.10 Funnel plot of HbA1c levels bias analysis

3 討論

調(diào)查顯示,約75%的糖尿病患者都曾有過不規(guī)范用藥的經(jīng)歷,其中約60%的患者曾以保健品代替降糖藥品服用[17]。解決糖尿病患者用藥過程中存在的問題以及更加安全、有效、經(jīng)濟用藥,是臨床藥師的職責(zé)。在歐美等發(fā)達國家,糖尿病的管理治療已漸漸形成跨學(xué)科聯(lián)合管理的趨勢[18]。隨著醫(yī)療分工細(xì)化,醫(yī)師與護士為患者提供臨床用藥指導(dǎo)的時間將隨之減少,這是臨床藥師參與糖尿病患者治療過程的機遇。臨床實踐表明[19],臨床藥師對患者進行降糖藥物及胰島素治療、低血糖防治、自我血糖監(jiān)測、飲食治療、運動療法和并發(fā)癥防治等全面系統(tǒng)的教育[20],樹立患者正確治療的理念能夠提高患者積極主動配合治療的程度,遠(yuǎn)期結(jié)果顯示更有利于疾病控制達標(biāo)。

本研究納入11篇臨床藥師對糖尿病患者治療進行藥學(xué)干預(yù)的文獻,均為隨機對照試驗。Meta分析結(jié)果顯示，有臨床藥師參與的糖尿病患者治療的藥學(xué)干預(yù)組在控制HbA1c、LDL-C、TG、TC和SBP水平上均優(yōu)于對照組,可以看出臨床藥師協(xié)助醫(yī)師為患者制訂個體化用藥方案,科學(xué)合理的藥學(xué)干預(yù)能明顯改善糖尿病患者的治療效果,而HDL-C、BMI和DBP水平變化結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義,最大可能是與研究時間較短有關(guān)。HbA1c一般反映的是近3個月的血糖控制水平,短期內(nèi)易達到穩(wěn)定結(jié)果,變異性小,且不受進食時間及短期生活方式改變的影響[21]。肥胖作為一種慢性代謝性疾病,治療效果在較短時間內(nèi)難以體現(xiàn)出來,而納入的樣本容量中,研究時間最短的為3個月[11],最長為13個月[15],干預(yù)的時間均較短,即便肥胖伴2型糖尿病的非手術(shù)減體質(zhì)量療法如運動、飲食、藥物等能在短期內(nèi)改善糖尿病相關(guān)代謝指標(biāo),但這些措施對長期減體質(zhì)量及維持血糖良好控制的效果并不理想,此外,某些降糖藥物(如胰島素、磺脲類、格列奈類和TZDs)甚至可能會增加體質(zhì)量[22]。另有研究發(fā)現(xiàn),肥胖可抑制HDL-C生成、加快HDL-C分解及影響 HDL-C 功能,從而導(dǎo)致HDL-C水平無法控制在正常范圍內(nèi)[21]。因此,在短期干預(yù)評估中,臨床藥師對這些相關(guān)指標(biāo)的作用還有待進一步驗證。研究表明,臨床藥師在患者藥物治療過程中能夠發(fā)揮積極作用,對糖尿病相關(guān)代謝指標(biāo)的改善有促進作用。階段性的隨訪(包括電話訪問、門診訪問)會提高患者的依從性從而改善其愈后,降低遠(yuǎn)期的并發(fā)癥及死亡率。臨床藥師隨訪方式的多樣化值得進一步研究,這也為臨床藥學(xué)服務(wù)模式的探索提供了新的思路。

本研究的局限性：(1)樣本量大多數(shù)偏小,最小的僅為46例；(2)研究時間較短；(3)部分研究質(zhì)量不高,文獻中沒有詳細(xì)描述方法學(xué)；(4)大多數(shù)研究中對照組的試驗方法都沒有詳細(xì)描述。

基于以上的隨機對照試驗,臨床藥師在糖尿病患者治療過程中能有效控制糖尿病相關(guān)代謝指標(biāo),且效果明顯優(yōu)于對照組,但因為研究平均時間較短,樣本量較小,故研究結(jié)果論證有待加強。建議設(shè)計更加完整的長期大樣本的隨機對照試驗,來進一步評價臨床藥師干預(yù)糖尿病患者治療效果的有效性。

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