劉 澎

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032

編者按 慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)是歐美國家最常見的成人白血病類型,文獻(xiàn)報道中國和日本CLL的發(fā)病率僅為歐美國家的10%。近年來,隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的迅速提升和國民生活方式的日益西化,特別是隨著對該病認(rèn)識和診斷水平的提高,CLL的發(fā)病率(檢出率)有不斷升高的趨勢,嚴(yán)重威脅國人的生命健康。與歐美國家患者相比,中國CLL患者的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及治療轉(zhuǎn)歸存在一定的獨特性。因此,制定適合中國患者的CLL診療規(guī)范,積極應(yīng)對疾病譜系變遷,實現(xiàn)疾病治療的個體化、精準(zhǔn)化正當(dāng)其時。本文參考國內(nèi)外文獻(xiàn)結(jié)合復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科的寶貴經(jīng)驗,向讀者展示了內(nèi)容前沿準(zhǔn)確、風(fēng)格簡潔明快、中心特色鮮明的單中心中國CLL診療規(guī)范,為同行提供參考,以期提升中國CLL治療水平,救治更多的CLL患者。

慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia, CLL)是一種B淋巴細(xì)胞克隆增殖性疾病。隨著對該病認(rèn)識和診斷水平的提高，CLL的發(fā)病率(檢出率)有升高的趨勢，臨床將面臨更多的CLL患者。因此，我們參考國外文獻(xiàn)和既有指南，結(jié)合本中心的特點和臨床診治經(jīng)驗，制定了這部簡明扼要的復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院CLL診療規(guī)范，積極應(yīng)對疾病譜系變遷，也為臨床一線同行提供一份即看即用的口袋書。

1 初診及復(fù)發(fā)首次就診檢查項目

·外周血流式細(xì)胞術(shù)：檢測細(xì)胞表面分子，包括κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10、CD200。

·病理組織學(xué)(如診斷基于淋巴結(jié)或骨髓活檢)：免疫組化抗體，包括CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、cyclin D1。

·熒光原位雜交技術(shù)(fluorescenceinsituhybridization, FISH)：+12，del(11q)，del(13q)，del(17p)。

·DNA測序：TP53，IGHV。

·ECOG評分。

·血液檢查：血常規(guī)(含網(wǎng)織紅細(xì)胞)、外周血涂片、直接抗人球蛋白試驗、肝腎功(含LDH及尿酸)、電解質(zhì)、β2-MG、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳、乙肝病毒血清學(xué)及HBV-DNA、心肌酶譜、肌鈣蛋白、N端前腦鈉肽(NT-proBNP)。

·影像學(xué)檢查：頸胸腹盆增強(qiáng)CT或PET/CT。

·骨髓檢查：骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)涂片分類、骨髓活檢及免疫組織化學(xué)染色。

·其他：心電圖、超聲心動圖、妊娠檢查(育齡女患者)。

2 療效評估及隨訪檢查項目

·血液檢查：血常規(guī)(含網(wǎng)織紅細(xì)胞)、外周血涂片、肝腎功(含LDH及尿酸)、β2-MG、乙肝病毒血清學(xué)及HBV-DNA。

·影像學(xué)檢查(需要時)：頸胸腹盆增強(qiáng)CT或PET/CT。

·初診及病程中出現(xiàn)的異常指標(biāo)。

3 患者分期及處置

患者分期標(biāo)準(zhǔn)及處置措施詳見表1。

4 治療方案選擇

本中心符合條件的CLL患者優(yōu)先入組在研各項臨床試驗，其余初治CLL患者推薦如表2選擇。難治及復(fù)發(fā)CLL患者治療方案包括：未用過的初治方案、苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗[適用于無del(17p)/TP53突變患者]、來那度胺±利妥昔單抗。

5 隨 訪

治療結(jié)束后，每3個月隨訪1次，檢查項目如前述。

表1 患者分期標(biāo)準(zhǔn)及處置措施

*免疫性血細(xì)胞減少不作為分期依據(jù)；#單純淋巴細(xì)胞增高不作為啟動治療指征，除非淋巴細(xì)胞計數(shù)超過200×109/L或存在白細(xì)胞淤滯癥狀

表2 初治CLL患者治療方案選擇

FCR:氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗

6 附 錄

6.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) CLL的診斷要求外周血形態(tài)成熟的單克隆B淋巴細(xì)胞≥5×109/L，細(xì)胞的克隆性可由免疫球蛋白基因重排或細(xì)胞表面輕鏈(κ/λ)的限制性表達(dá)證實。典型CLL細(xì)胞表達(dá)CD5、CD19及CD43，CD23及CD200強(qiáng)陽性，膜免疫球蛋白(常為IgM±IgD)、CD20、CD22及CD79b弱陽性，CD10、FMC7及cyclin D1常陰性。

外周血CLL樣細(xì)胞不足5×109/L且無淋巴結(jié)腫大、器官腫大或其他髓外病灶時，診斷為單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥(monoclonal B-cell lymphocytosis, MBL)。

外周血CLL樣細(xì)胞不足5×109/L，而淋巴結(jié)、脾臟或其他髓外部位受累時診斷為小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)。

6.2 常用治療方案 CLL患者具體治療方案見表3。

表3 CLL患者常用治療方案

6.3 輔助治療

6.3.1 伊布替尼相關(guān)事件 應(yīng)用伊布替尼最初幾周內(nèi)，多數(shù)患者會出現(xiàn)一過性淋巴細(xì)胞計數(shù)升高并將持續(xù)數(shù)周，并不意味疾病進(jìn)展。

有應(yīng)用依魯替尼引發(fā)出血的少量報道，對于需要抗血小板或抗凝治療的患者，慎用伊布替尼。微創(chuàng)手術(shù)及大手術(shù)前后分別禁用伊布替尼3 d及7 d。伊布替尼不應(yīng)與華法林同時使用。

有伊布替尼引發(fā)房顫的少量報道。原有房顫且需抗凝治療的患者禁用伊布替尼。對使用伊布替尼后出現(xiàn)新發(fā)房顫的患者應(yīng)密切監(jiān)測，考慮非華法林的抗凝藥物；如房顫仍未控制，應(yīng)考慮停用該藥，更換方案。

在使用伊布替尼的過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展時，應(yīng)盡快轉(zhuǎn)換為其他治療方案，避免停用伊布替尼后疾病進(jìn)展加速。

6.3.2 間質(zhì)性肺炎 治療(尤其含利妥昔單抗者)中出現(xiàn)非粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱、氣促或持續(xù)咳嗽等癥狀應(yīng)及時行胸部CT平掃(增強(qiáng)CT有加重間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險)及血氣分析，盡早發(fā)現(xiàn)并處置可能的間質(zhì)性肺炎。

6.3.3 來那度胺相關(guān)不良反應(yīng) 對接受來那度胺治療的患者，建議預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林(100 mg/d，要求血小板計數(shù)>50×109/L)或抗凝治療。來那度胺治療后出現(xiàn)痛性淋巴結(jié)腫大、脾大、低熱或皮疹，考慮燃瘤反應(yīng)，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(潑尼松30 mg/d，5～10 d)及抗組胺藥物治療。

6.3.4 乙肝病毒再激活 所有接受利妥昔單抗治療的患者均應(yīng)進(jìn)行乙肝病毒血清學(xué)及HBV-DNA檢測。如乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝核心抗體(HBcAb)、HBV-DNA中有1項呈陽性，應(yīng)接受恩替卡韋預(yù)防/治療。治療期間逐月監(jiān)測HBV-DNA?？共《局委煈?yīng)持續(xù)至腫瘤治療結(jié)束后12個月。HBV-DNA下降不理想或由陰轉(zhuǎn)陽，停用利妥昔單抗并請肝病科會診。

6.3.5 自身免疫性血細(xì)胞減少 治療措施包括糖皮質(zhì)激素，利妥昔單抗，靜脈注射丙種球蛋白，環(huán)孢素A，艾曲波帕等。氟達(dá)拉濱相關(guān)自身免疫性溶血性貧血，需停藥對癥治療，并避免再次使用該藥物。

6.3.6 預(yù)防感染 對于接受含氟達(dá)拉濱或苯達(dá)莫司汀方案治療的患者，治療期間應(yīng)用阿昔洛韋和復(fù)方新諾明(或類似藥物)分別預(yù)防皰疹病毒及卡氏肺囊蟲感染。對于反復(fù)感染的低丙種球蛋白血癥(IgG<5 g/L)患者，每月予靜脈注射丙種球蛋白(0.4 g/kg)。

6.3.7 其他 對于伴有高LDH/高尿酸血癥及大包塊患者，治療后應(yīng)警惕腫瘤溶解綜合征，注意充分水化并加強(qiáng)電解質(zhì)等指標(biāo)監(jiān)測隨訪。

6.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) CLL患者治療效果判斷標(biāo)準(zhǔn)詳見表4。

表4 CLL療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

*多個淋巴結(jié)的最長徑乘積之和. CR：應(yīng)符合所列全部條件；PR：需滿足至少1項A組條件(除骨髓一項外)和至少1項B組條件；PD：至少滿足1項A組或B組條件；病情穩(wěn)定(SD)：未獲PR，但不符合PD；PR-L(適用于應(yīng)用伊布替尼等小分子抑制劑的患者)：除伴淋巴細(xì)胞增高外，符合PR標(biāo)準(zhǔn)，無PD證據(jù)；難治：治療無反應(yīng)(CR+PR)或?qū)е路磻?yīng)的末次治療結(jié)束后6個月內(nèi)疾病進(jìn)展；復(fù)發(fā)：治療獲得反應(yīng)(CR+PR)6個月后疾病進(jìn)展

及推薦閱讀

[1] LEE GOLDMAN L, SCHAFER A I. Goldman’s Cecil Medicine[M]. 25th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2016: 1253-1257.

[2] SWERDLOW S H, CAMPO E, HARRIS N L, et al. Chronic lymphocytic leukaemia/small cell lymphocytic lymphoma. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues[M]. 4th ed. Switzerland: World Health Orgnization, 2017:216-221.

[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN guidelines): Chronic lymphocytic leukemia/Small lymphocytic lymphoma. Version 2.2018.

[4] BURGER J A, TEDESCHI A, BARR P M,et al. Ibrutinib as initial therapy for patients with chronic lymphocytic leukemia[J].N Engl J Med,2015,373(25):2425-2437.

[5] CASTRO J E, JAMES D F, SANDOVAL-SUS J D, et al.Rituximab in combination with high-dose methylprednisolone for the treatment of chronic lymphocytic leukemia[J].Leukemia,2009,23(10):1779-1789.

[6] ROBAK T, DMOSZYNSKA A, SOLAL-CéLIGNY P, et al.Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia[J].J Clin Oncol,2010,28(10):1756-1765.

[7] FISCHER K, CRAMER P, BUSCH R, et al. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase Ⅱ trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group[J].J Clin Oncol,2012,30(26):3209-3216.

[8] BADOUX X C, KEATING M J, WEN S, et al. Phase Ⅱ study of lenalidomide and rituximab as salvage therapy for patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia[J].J Clin Oncol,2013,31(5):584-591.