張浩華

心力衰竭患者病死率、住院率較高，生活質(zhì)量低下，已成為當(dāng)前世界范圍內(nèi)公共衛(wèi)生問題之一。盡管血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體拮抗劑的出現(xiàn)極大地提高了心力衰竭的治療效果并在一定程度上延長了患者生存時間，但因心力衰竭而住院患者數(shù)量近年來仍呈逐年升高趨勢。目前，臨床主要采用利尿劑、血管擴(kuò)張劑等減少過多的血容量以改善心力衰竭患者臨床癥狀，但長期使用利尿劑等有可能引發(fā)低鈉血癥，甚至增加患者死亡風(fēng)險［1］。近年來，包括腦鈉肽、腺苷拮抗劑、精氨酸血管加壓素受體拮抗劑在內(nèi)的諸多新藥被研發(fā)出來并用于提高心力衰竭治療效果，其中精氨酸血管加壓素受體拮抗劑可能成為治療心力衰竭的一類較為理想藥物。本文綜述了精氨酸血管加壓素受體拮抗劑在心力衰竭患者中應(yīng)用效果的研究進(jìn)展，為心力衰竭患者合理使用利尿劑提供參考。

1 心力衰竭概述

1.1 心力衰竭的定義、診斷及分級標(biāo)準(zhǔn) 心力衰竭指心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血功能損傷而引起的一組復(fù)雜的臨床綜合征，依據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）可分為射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭，依據(jù)心力衰竭發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、病情進(jìn)展速度等可分為急性心力衰竭和慢性心力衰竭［2］。心力衰竭患者主要臨床表現(xiàn)包括呼吸困難、乏力（活動耐量降低）及液體潴留（肺水腫、外周水腫）等［3］，而上述臨床癥狀和體征可因使用利尿劑而被掩蓋，增加心力衰竭的診斷難度。有研究表明，無癥狀性左心室收縮功能異?；颊咦罱K可出現(xiàn)心力衰竭癥狀和體征，且患者病死率高于其他原因所致心力衰竭患者［3］，因此，診斷心力衰竭的關(guān)鍵在于明確潛在的心臟疾病病因［4］。目前，臨床上對于急性心肌梗死所致心力衰竭主要采用Killip分級或Forrester分級，對于非急性心肌梗死所致心力衰竭主要采用紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級或美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟病協(xié)會（AHA）心力衰竭分級。

1.2 心力衰竭的發(fā)病機(jī)制 目前研究認(rèn)為，心肌細(xì)胞凋亡及神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活是心力衰竭的主要發(fā)病機(jī)制［2］：各種累及心臟的疾病均可導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝、興奮-收縮耦聯(lián)及心臟結(jié)構(gòu)等改變，進(jìn)而造成心肌收縮或舒張功能障礙，機(jī)體為維持正常生理活動而通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)等啟動心率加快、左心室重塑、心肌緊張源性擴(kuò)張等心內(nèi)代償機(jī)制和外周血流重新分布、紅細(xì)胞增多、血容量增加等心外代償機(jī)制，進(jìn)而維持動脈血壓和重要器官供血，但上述代償機(jī)制長期進(jìn)展可導(dǎo)致心肌病理性重構(gòu)，進(jìn)而造成心肌細(xì)胞凋亡、壞死，最終引發(fā)心力衰竭。

2 精氨酸血管加壓素概述

2.1 精氨酸血管加壓素的生理作用及其受體分類 1895年，OLIVER和SEHEAFER首次發(fā)現(xiàn)垂體提取物可升高血壓；1898年HOWEN發(fā)現(xiàn)垂體提取物主要分泌于垂體后葉并將其命名為血管加壓素；之后的研究發(fā)現(xiàn)垂體提取物可有效減少尿量，因此被命名為抗利尿激素（ADH），而精氨酸血管加壓素的命名主要源于其肽鏈第8位的精氨酸［5］。研究證實，精氨酸血管加壓素主要由來自下丘腦視上核和室旁核的神經(jīng)元合成，經(jīng)下丘腦-垂體軸投射并存儲于垂體后葉，其生理性分泌的調(diào)節(jié)因素包括血漿晶體滲透壓、外周循環(huán)血量及動脈血壓。精氨酸血管加壓素對血漿晶體滲透壓改變極為敏感，血漿晶體滲透壓下降1%即可刺激精氨酸血管加壓素自垂體后葉釋放，外周循環(huán)血量減少5%～10%或動脈血壓下降可被位于左心房的壓力感受器感知而導(dǎo)致精氨酸血管加壓素釋放入血；釋放入血的精氨酸血管加壓素大部分在肝臟、腎臟通過二硫鍵還原、肽鏈裂解而代謝，少量完整的精氨酸血管加壓素由腎臟直接清除［6］。

目前已發(fā)現(xiàn)的精氨酸血管加壓素受體包括3種，即V1a、V2、V3受體，均為G蛋白耦聯(lián)受體，其中V2受體又稱V1b受體。V1a受體主要分布于血管平滑肌、腎臟、腎上腺髓質(zhì)等，可引起血管收縮并可能影響水的吸收；有動物實驗結(jié)果顯示， V1a受體敲除小鼠對精氨酸血管加壓素誘導(dǎo)的血管收縮反應(yīng)遲鈍并伴有交感神經(jīng)活性低下，但尿量增加［7］。V2受體主要分布于垂體前葉和胰島細(xì)胞，可通過調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素而影響醛固酮的分泌，繼而參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展等［8］。V3受體主要分布于腎小球髓袢升支粗段及集合管。精氨酸血管加壓素的抗利尿作用主要通過與V2受體結(jié)合而調(diào)節(jié)精氨酸血管加壓素敏感型水通道蛋白（AQP）的表達(dá)，繼而增加上皮細(xì)胞對水的通透性、促進(jìn)水的重吸收［9］。AQP位于腎小球集合管，主要由形成水通道的6個跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，有動物實驗結(jié)果證實血漿精氨酸血管加壓素水平與腎集合管中AQP的表達(dá)呈正相關(guān)［10］。

目前，血漿精氨酸血管加壓素水平尚不能通過實驗室直接測定，常通過其同源物質(zhì)代替。和肽素是精氨酸血管加壓素原的羧基部分肽段，與精氨酸血管加壓素等量分泌，因此可作為反映血漿精氨酸血管加壓素水平穩(wěn)定而敏感的同源物質(zhì)［10］。有研究表明，和肽素雖不能作為評價心力衰竭患者低鈉血癥發(fā)生風(fēng)險的指標(biāo)，但其與心力衰竭患者病死率及住院率相關(guān)［10］。

2.2 精氨酸血管加壓素與心力衰竭的關(guān)系 精氨酸血管加壓素在心肌細(xì)胞凋亡及神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)如交感神經(jīng)、RAAS過度激活等過程中發(fā)揮著重要作用，其主要通過以下途徑參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展：（1）通過刺激位于血管平滑肌細(xì)胞表面的V1a受體而引起小動脈收縮，繼而增加外周循環(huán)阻力及心臟后負(fù)荷，導(dǎo)致左心室肥厚；（2）通過刺激心肌成纖維細(xì)胞V1a受體而促使其向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞增殖、肥大，加快心肌纖維化進(jìn)程；（3）通過刺激冠狀動脈V1a受體而使冠狀動脈收縮，導(dǎo)致心肌血流灌注及心肌收縮力降低；（4）通過刺激腎小球集合管表面V2受體而減少腎臟對水的排泄，導(dǎo)致容量負(fù)荷增加。

2.3 精氨酸血管加壓素與心力衰竭患者低鈉血癥的關(guān)系 低鈉血癥是臨床上較為常見的電解質(zhì)紊亂表現(xiàn)之一，指血鈉濃度＜135 mmol/L［11］。依據(jù)體液容量可將低鈉血癥分為等容量性（容量相對正常）低鈉血癥、高容量性低鈉血癥、低容量性低鈉血癥3種類型，其中心力衰竭、肝硬化所致低鈉血癥多為高容量性低鈉血癥，抗利尿激素分泌異常綜合征所致低鈉血癥多為等容量性低鈉血癥［12］。

心力衰竭患者由于心排出量降低、交感神經(jīng)激活等導(dǎo)致外周血管及腎血管收縮、腎小球濾過率降低，繼而導(dǎo)致水、鈉重吸收和RAAS激活，而RAAS激活后分泌的血管緊張素Ⅱ進(jìn)一步導(dǎo)致外周血管和腎血管收縮，分泌的醛固酮進(jìn)一步加重水、鈉潴留。血管緊張素Ⅱ可刺激大腦渴覺中樞而使攝水增加，交感神經(jīng)及RAAS過度激活、循環(huán)血量減少共同作用導(dǎo)致精氨酸血管加壓素釋放增多，并通過與V2受體結(jié)合、調(diào)節(jié)水通道蛋白2（AQP-2）而導(dǎo)致腎集合管對水的重吸收增加，并通過與V1a受體結(jié)合而導(dǎo)致血管收縮及心臟后負(fù)荷增加，造成左心室功能下降、心肌耗氧量增加，進(jìn)而降低慢性心力衰竭患者精氨酸血管加壓素釋放閾值（滲透壓控制器重調(diào)），引發(fā)血液循環(huán)異常、低鈉血癥等［13］，且晚期心力衰竭患者精氨酸血管加壓素的分泌不受血漿晶體滲透壓、外周循環(huán)血量、動脈血壓、容量負(fù)荷限制并持續(xù)處于高水平，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。研究表明，精氨酸血管加壓素水平升高的心力衰竭患者尿AQP含量增加［14］；低鈉血癥可作為神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)激活的指標(biāo)并用于判斷心力衰竭嚴(yán)重程度［15］，且循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明低鈉血癥是心力衰竭患者病死率及再住院率的獨立預(yù)測因子［16］。

3 精氨酸血管加壓素拮抗劑在心力衰竭患者中的應(yīng)用效果

精氨酸血管加壓素拮抗劑主要分為選擇性精氨酸血管加壓素V2受體拮抗劑和非選擇性精氨酸血管加壓素受體拮抗劑［6］，其主要通過抑制精氨酸血管加壓素與相應(yīng)受體結(jié)合而增加腎臟對水的排泄，但不減少腎臟對鈉的重吸收，具有穩(wěn)定包含鈉在內(nèi)的血電解質(zhì)濃度、血壓等作用，優(yōu)勢明顯，是治療心力衰竭的一類較為理想藥物。

3.1 托伐普坦 托伐普坦發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)90年代，是一種非肽類選擇性精氨酸血管加壓素V2受體拮抗劑，也是目前研究最多的伐坦類藥物。托伐普坦經(jīng)口服進(jìn)入人體后可迅速進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，2～3 h后達(dá)到血藥峰濃度，t1/2為6～8 h，但心力衰竭、容量負(fù)荷過重等患者托伐普坦總體表觀清除率較正常人低約2倍。托伐普坦主要通過細(xì)胞色素P450途徑代謝，但對其他通過細(xì)胞色素P450代謝的藥物如華法林、胺碘酮等無明顯影響。GHEORGHIADE等［17］于2003年首次采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究對托伐普坦治療心力衰竭的效果進(jìn)行了探討，該研究共納入了254例慢性心力衰竭患者并隨機(jī)分為安慰劑組和3個不同劑量托伐普坦治療亞組（分別口服托伐普坦30、45、60 mg），主要觀察指標(biāo)為體質(zhì)量變化，次要觀察指標(biāo)為尿鈉排泄率、尿量及尿滲透壓改變；研究結(jié)果顯示，采用托伐普坦治療者用藥第1、25天體質(zhì)量明顯減輕，心力衰竭癥狀和體征明顯改善（P＜0.001），且在70例心力衰竭伴低鈉血癥患者中，采用托伐普坦治療者約80%在用藥第1天后血鈉恢復(fù)正常，而安慰劑組僅約40%。GHEORGHIADE等［18］進(jìn)行的另一項隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對照研究（ACTIV研究）旨在評價短期或中長期使用托伐普坦對心力衰竭患者的影響，該研究共納入了319例心力衰竭惡化伴外周充血癥狀或體征患者并隨機(jī)分為安慰劑組和3個不同劑量托伐普坦治療亞組（分別口服托伐普坦30、60、90 mg/d，持續(xù)治療60 d），主要觀察指標(biāo)包括住院期間首次口服藥物24 h內(nèi)體質(zhì)量改變、出院后至服藥60 d內(nèi)心力衰竭惡化率（包括再住院率、因心力衰竭發(fā)作而不規(guī)則隨訪率、病死率），次要觀察指標(biāo)包括呼吸困難、頸靜脈怒張、肺部啰音、水腫及電解質(zhì)、患者自覺癥狀改善情況等；研究結(jié)果顯示，與使用安慰劑的患者相比，使用托伐普坦治療的患者體質(zhì)量在整個研究過程中明顯降低且伴低鈉血癥、高尿素氮血癥和嚴(yán)重充血癥狀等高死亡風(fēng)險者存活率明顯提高，但在心力衰竭惡化率及水腫、肺部啰音、頸靜脈怒張、患者自覺癥狀改善方面未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。

KONSTAM等［19］進(jìn)行的一項隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對照研究（EVERES研究）旨在評價短期及長期使用托伐普坦對急性心力衰竭住院患者的影響，該研究調(diào)研時間為2003-10-07至2006-02-03，共納入了來自北美、南美及歐洲共359個地區(qū)的4 133例心力衰竭患者，所有患者于入院48 h內(nèi)被隨機(jī)分為托伐普坦組（30 mg/d，至少治療60 d）和常規(guī)治療組；短期研究結(jié)果顯示，與常規(guī)治療組相比，托伐普坦組患者血鈉升高，且由其他內(nèi)科醫(yī)生評價的心力衰竭癥狀和體征（如呼吸困難、水腫及頸靜脈怒張等）明顯改善；隨訪結(jié)果（平均隨訪9.9個月）顯示，兩組患者病死率、心因性死亡率、因心力衰竭住院率間無明顯差異。由于EVEREST研究納入的研究對象不單是理論上可從口服托伐普坦獲益的心力衰竭并低鈉血癥患者，因此后續(xù)研究對該研究中的473低鈉血癥患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療組相比，托伐普坦組患者體質(zhì)量明顯減輕，呼吸困難明顯緩解，且托伐普坦組患者病死率、不良心血管事件發(fā)生率明顯降低［20］。

METEOR研究共納入了240例NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級伴LVEF＜30%的心力衰竭患者，旨在探討托伐普坦對患者左心室重塑的影響；結(jié)果顯示，采用托伐普坦治療者1年后左心室舒張末期容積與未采用托伐普坦治療者相比無明顯差異［21］，但采用托伐普坦治療的急性心力衰竭伴腎衰竭高風(fēng)險者腎功能惡化風(fēng)險降低［22］。

鑒于托伐普坦治療低鈉血癥的有效性、安全性等方面的優(yōu)勢，2009年5月美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)托伐普坦用于治療高容量性低鈉血癥和等容量性低鈉血癥，包括心力衰竭、肝硬化及抗利尿激素分泌異常綜合征所致低鈉血癥等；我國于2011年批準(zhǔn)托伐普坦上市［23］。通常情況下，托伐普坦起始劑量為15 mg/d，后可根據(jù)患者血鈉濃度增加至30 mg/d，但單日最高劑量不超過60 mg；需要指出的是，托伐普坦的主要不良反應(yīng)多與血鈉濃度快速升高有關(guān)，因此英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）于2012年曾對醫(yī)務(wù)人員和患者發(fā)出警告：托伐普坦可導(dǎo)致血鈉濃度快速升高并引起滲透性脫髓鞘癥狀，如發(fā)音和吞咽困難、意識及情感變化，重者可出現(xiàn)抽搐乃至死亡［24-26］，并建議開始或重新開始使用托伐普坦治療的患者需嚴(yán)密監(jiān)測血鈉濃度。此外，在使用托伐普坦治療過程中，除非低鈉血癥已糾正，否則應(yīng)全程嚴(yán)格限制水的攝入（少于800 ml/d），且血鈉糾正速度不宜超過12 mmol/24 h［27］；對于血鈉濃度低于基線水平的患者及有滲透性脫髓鞘綜合征發(fā)生風(fēng)險（包括低氧、酗酒、營養(yǎng)不良）的患者，血鈉糾正速度應(yīng)控制在＜6 mmol/L/1～5 h及＜8 mmol/L/6～12 h［24-26］。

3.2 利希普坦 利希普坦是一種非肽類選擇性精氨酸血管加壓素V2受體拮抗劑，其與精氨酸血管加壓素V2受體的親和力較V1a受體高約100倍［27］。利希普坦口服后吸收迅速，約1 h后達(dá)到血藥峰濃度，t1/2變化較大，為6～22 h/100～200 mg［28］。2010年，ABRAHAM等［29］進(jìn)行的一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究（BALANCE研究）評價了長期口服利希普坦對住院心力衰竭患者的影響，該研究納入了652例NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級伴高容量性低鈉血癥的住院心力衰竭患者并隨機(jī)分為治療組（n=323）和安慰劑組（n=329），在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上治療組患者給予利希普坦50 mg/d并隨患者血鈉濃度調(diào)整劑量，單日劑量最高為100 mg/d，持續(xù)治療60 d；結(jié)果顯示，治療7 d后安慰劑組患者血鈉濃度升高1.3 mmol/L而治療組患者血鈉濃度升高2.5 mmol/L，治療結(jié)束時治療組33.4%的患者血鈉濃度恢復(fù)正常而安慰劑組僅有25.2%的患者血鈉濃度恢復(fù)正常，但治療組患者病死率升高，主要為心源性猝死且治療組患者心源性猝死率是安慰劑組的2倍。

2012年，GHALI等［30］進(jìn)行的一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究（LIBRA研究）評價了口服利希普坦治療心力衰竭伴等容量性低鈉血癥患者的有效性和安全性，該研究共納入106例患者并隨機(jī)分為治療組（n=54）和安慰劑組（n=52），其中治療組患者給予利希普坦（起始劑量為50 mg/d并根據(jù)患者血鈉濃度進(jìn)行調(diào)整）持續(xù)治療7 d，結(jié)果顯示，治療7 d 后治療組患者血鈉濃度為6.7 mmoL/L，高于對照組的4.5 mmol/L（P=0.034），且利希普坦升血鈉作用較溫和。鑒于利希普坦的溫和升血鈉作用，F(xiàn)DA于2012年否決了該藥用于治療心力衰竭伴等容量性低鈉血癥患者的提案。

3.3 考尼伐坦 考尼伐坦是一種非肽類、精氨酸血管加壓素V1a和V2雙重受體拮抗劑。早期進(jìn)行的動物實驗結(jié)果顯示，與精氨酸血管加壓素V2受體拮抗劑相比，靜脈應(yīng)用考尼伐坦不僅可增加尿量、改善心臟血流動力學(xué)，還可增加心排出量、抑制心肌重塑［31］。2005年，VERBALIS等［32］進(jìn)行的一項隨機(jī)、前瞻、安慰劑對照研究評價了靜脈滴注考尼伐坦治療心力衰竭患者的有效性和安全性，該研究共納入了142例NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級的心力衰竭患者并隨機(jī)分為安慰劑組和3個不同劑量考尼伐坦治療亞組（考尼伐坦劑量分別為10、20、40 mg）；結(jié)果顯示，與安慰劑組患者相比，治療組患者尿量呈劑量依賴性增加，采用20 mg或40 mg考尼伐坦治療者肺毛細(xì)血管楔壓、右房壓明顯降低且對患者血壓、心率影響均較小。RUSSELL等［33］進(jìn)行的一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究納入了342例NYHA分級為Ⅱ～Ⅲ級的心力衰竭患者并隨機(jī)分為安慰劑組和3個不同劑量考尼伐坦治療亞組（考尼伐坦口服劑量分別為10、20、40 mg），結(jié)果顯示，持續(xù)治療12周后兩組患者一級觀察指標(biāo)（運動試驗中達(dá)到最大耗氧量70%時所需時間）和二級觀察指標(biāo)（最大耗氧量變化和生活指標(biāo)變化）均無明顯差異，提示考尼伐坦對心力衰竭患者運動耐量等無明顯影響。GOLDSIMET等［34］將170例因心力衰竭惡化住院患者隨機(jī)分為安慰劑組和3個不同劑量考尼伐坦治療亞組（負(fù)荷劑量均為20 mg/d，維持劑量分別為40、80、120 mg/d），結(jié)果顯示，與安慰劑組患者相比，治療組患者用藥24 h內(nèi)尿量明顯增加，但安慰劑組與治療組患者治療48 h全身充血癥狀、體征均無明顯改善，治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為輸液反應(yīng)。

VERBALIS等［35］進(jìn)行的一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究表明，經(jīng)靜脈使用考尼伐坦可有效升高等容量性低鈉血癥患者血鈉濃度且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。GHALI等［36］進(jìn)行的一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究共納入了74例等容量性或高容量性低鈉血癥患者并隨機(jī)分為安慰劑組和治療組（考尼伐坦40 mg/d或80 mg/d持續(xù)治療5 d），結(jié)果顯示，安慰劑組患者血鈉濃度較基線升高3.4 mmol/L，而治療組患者血鈉濃度較基線升高6.4 mmol/L，證實考尼伐坦可有效提高等容量性或高容量性低鈉血癥患者血鈉濃度。

考尼伐坦是第1個被FDA批準(zhǔn)用于治療等容量性或高容量性低鈉血癥的伐坦類藥物，但禁用于急性心力衰竭伴低容量性低鈉血癥患者；目前該藥還未在我國上市。此外，由于考尼伐坦既是細(xì)胞色素P450氧化酶CYP3A4的底物又是其強(qiáng)效抑制劑，因此臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎［37］。

4 小結(jié)

精氨酸血管加壓素受體拮抗劑的出現(xiàn)為心力衰竭尤其是伴低鈉血癥的心力衰竭患者提供了新的選擇，可能成為治療心力衰竭的一類較為理想藥物，但目前尚不能明確調(diào)節(jié)血鈉是否可改善心力衰竭患者預(yù)后，且精氨酸血管加壓素受體拮抗劑對心力衰竭患者病死率、生活質(zhì)量、住院周期及其成本-效益方面的研究尚存在爭議，具體應(yīng)用效果仍需臨床研究進(jìn)一步驗證。