劉育慧，任志學(xué)，張淑蘭，鄭立平，王世榮，王剛，耿清峰，曹淑玲，尹淑利，安麗偉

急性冠脈綜合征（ACS）是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓而導(dǎo)致的臨床綜合征［1］。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）是臨床治療ACS的常用方法，其通過心導(dǎo)管技術(shù)疏通狹窄或閉塞的冠狀動脈，從而改善ACS患者心肌血流灌注［2］。比伐盧定作為一種直接凝血酶抑制劑，可與凝血酶催化位點(diǎn)及纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合，無需輔助因子，且不與血漿蛋白結(jié)合。研究表明，比伐盧定可降低ACS患者出血發(fā)生率［3-4］。本研究旨在比較比伐盧定與肝素在高危ACS患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2017年3月河北省第七人民醫(yī)院收治的高危ACS患者94例，均符合《內(nèi)科學(xué)》［5］中的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）術(shù)前規(guī)范運(yùn)用抗血小板藥物；（3）全球急性冠狀動脈事件注冊（GRACE）評分＞118分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在出血傾向者；（2）血壓＞180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者；（3）存在肝、腎功能不全者；（4）存在肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥者；（5）對本研究所用藥物過敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為A組48例與B組46例。兩組患者性別、年齡、糖尿病病史、高血壓病史、高脂血癥病史、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)河北省第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均行PCI，術(shù)前3 d予以阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20080078）100 mg，1次/d，口服；氯吡格雷［賽諾菲（杭州）制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20080090］5 mg，1次/d，口服。兩組患者拔管4 h后常規(guī)皮下注射低分子肝素〔愛德藥業(yè)（北京）有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字20066825〕，連續(xù)3 d，必要時(shí)可延長用藥時(shí)間。在此基礎(chǔ)上，A組患者術(shù)前予以比伐盧定（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20140057）0.75 mg/kg靜脈推注，5 min后檢測患者活化凝血時(shí)間（ACT），若患者ACT＜225 s，則再予以比伐盧定0.3 mg/kg靜脈推注；之后予以比伐盧定1.75 mg·kg-1·h-1靜脈泵注至手術(shù)完畢（≤4 h）。B組患者術(shù)前予以肝素（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20074174）100 U/kg靜脈推注，5 min后檢測患者ACT，若患者ACT＜225 s，則再予以肝素3 000 U靜脈推注，若手術(shù)時(shí)間＞1 h則再追加肝素1 000 U。

1.3 觀察指標(biāo) （1）采集兩組患者用藥前及術(shù)后1 h外周靜脈血5 ml，采用全自動血凝分析儀檢測凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）及纖維蛋白原（FIB）水平。（2）采集兩組患者用藥前、用藥后5 min、手術(shù)完畢即刻、停藥后30 min、停藥后2 h外周靜脈血2 ml，采用Hemochron法檢測ACT。（3）采集兩組患者用藥前、術(shù)后1 d外周靜脈血5 ml，3 000 r/min離心5 min，采用免疫熒光技術(shù)檢測腦鈉肽（BNP）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。（4）觀察兩組患者治療期間出血發(fā)生情況，出血量較大并對患者生命安全造成威脅，輸血＞2 U或血紅蛋白下降＞30 g/L或血細(xì)胞比容下降＞10%定義為嚴(yán)重出血；出血現(xiàn)象明顯，血紅蛋白下降20～30 g/L或血細(xì)胞比容下降＜10%定義為輕度出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，重復(fù)測量數(shù)據(jù)分析采用重復(fù)測量方差分析，兩組比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PT、TT及FIB水平 用藥前、術(shù)后1 h兩組患者PT、TT及FIB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。

2.2 ACT 時(shí)間與方法在ACT上存在交互作用（P＜0.05）；時(shí)間在ACT上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）；方法在ACT上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）；A組患者用藥后5 min、手術(shù)完畢即刻ACT長于B組，停藥后2 h ACT短于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表 3）。

2.3 BNP、hs-CRP水平 用藥前兩組患者BNP、hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后1 d A組患者BNP、hs-CRP水平低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 出血發(fā)生情況 治療期間兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血。A組患者出現(xiàn)輕微出血2例，出血發(fā)生率為4.2%；B組患者出現(xiàn)輕微出血9例，出血發(fā)生率為19.6%。治療期間A組患者出血發(fā)生率低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.390，P＜0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

表2 兩組患者用藥前、術(shù)后1 h PT、TT及FIB水平比較（）Table 2 Comparison of PT，TT and FIB between the two groups before medication and 1 hour after PCI

表2 兩組患者用藥前、術(shù)后1 h PT、TT及FIB水平比較（）Table 2 Comparison of PT，TT and FIB between the two groups before medication and 1 hour after PCI

注：PT=凝血酶原時(shí)間，TT=凝血酶時(shí)間，F(xiàn)IB=纖維蛋白原

組別 例數(shù) PT（s） TT（s） FIB（g/L）用藥前 術(shù)后1 h 用藥前 術(shù)后1 h 用藥前 術(shù)后1 h A 組 48 11.32±1.25 16.86±2.77 26.75±5.96 122.31±43.75 3.11±0.85 2.68±0.75 B 組 46 10.98±1.33 15.82±2.95 27.22±4.86 126.93±48.59 3.08±0.72 2.51±0.80 t值 1.278 1.763 0.418 0.485 0.184 1.063 P 值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)ACT比較（x±s，s）Table 3 Comparison of ACT between the two groups at different time points

3 討論

急性冠脈綜合征是指在冠狀動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上冠狀動脈粥樣硬化斑塊出現(xiàn)松動、裂紋或發(fā)生破裂而導(dǎo)致血栓形成，進(jìn)而造成的機(jī)體病變血管完全或非完全閉塞［6］。PCI是目前治療ACS的常用方法［7］。肝素是一種臨床應(yīng)用廣泛的常規(guī)抗凝劑，其與抗凝血酶Ⅲ以1∶1結(jié)合后可激活抗凝血酶Ⅲ，從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗凝作用［8］。但持續(xù)使用肝素＞48 h可能誘發(fā)血小板減少癥（發(fā)生率約為5%），同時(shí)增加血栓形成發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；另外，肝素還可與多種血漿蛋白非特異性結(jié)合，易發(fā)生劑量反應(yīng)，且個(gè)體差異較大，故為確保適宜的抗凝強(qiáng)度需定期檢測凝血指標(biāo)［9-10］。比伐盧定是一種直接凝血酶抑制劑，對凝血酶具有高度選擇性，且無需輔助因子，能抑制所有凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)［11-12］。

本研究結(jié)果顯示，A組患者用藥后5 min、手術(shù)完畢即刻ACT長于B組，停藥后2 h ACT短于B組，提示與肝素比較，比伐盧定起效快、t1/2短、抗凝效果較好，可有效改善高危ACS患者凝血功能。研究表明，BNP、hs-CRP水平與ACS患者預(yù)后有關(guān)，BNP、hs-CRP水平升高會增加ACS患者心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)［13-14］。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1 d A組患者BNP、hs-CRP水平低于B組，提示與肝素比較，比伐盧定可降低高危ACS患者BNP、hs-CRP水平，分析其原因可能為比伐盧定對凝血酶具有高度選擇性，能抑制因凝血酶催化或誘導(dǎo)產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)，從而降低BNP、hs-CRP水平［15-17］。出血是PCI的常見并發(fā)癥，會嚴(yán)重影響患者預(yù)后，危及患者的生命安全。研究表明，嚴(yán)重出血與ACS患者病死率呈正相關(guān)，故降低圍術(shù)期出血發(fā)生率對改善患者預(yù)后具有重要的臨床意義［18-19］。本研究結(jié)果還顯示，治療期間A組患者出血發(fā)生率低于B組，與既往研究結(jié)果一致［20-21］。

綜上所述，與肝素比較，比伐盧定在高危ACS患者中的應(yīng)用效果較好，可更有效地改善患者凝血功能，降低BNP、hs-CRP水平，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本量較小，觀察時(shí)間較短，所得結(jié)果有待擴(kuò)大樣本量、延長觀察時(shí)間進(jìn)一步證實(shí)。

［1］王磊，王明生，李明昌，等.急性冠脈綜合征患者介入治療中應(yīng)用比伐盧定的療效觀察［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2013，15（7）：1207-1208.DOI：10.3969/j.issn.1009-0959.2013.07.059.

［2］徐會圃，劉長梅.比伐盧定與替羅非班加肝素在急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中療效與安全性的比較［J］.中國循環(huán)雜志，2013，28（6）：430-433.DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.008.

［3］ZAKROYSKY P，THAI W E，DEA?O R C，et al.Steroid exposure，acute coronary syndrome，and inflammatory bowel disease：insights into the inflammatory milieu［J］.Am J Med，2015，128（3）：303-311.DOI：10.1016/j.amjmed.2014.10.033.

［4］GRANVILLE SMITH I，PARKER G，ROURKE P，et al.Acute coronary syndrome and depression：A review of shared pathophysiological pathways［J］.Aust N Z J Psychiatry，2015，49（11）：994-1005.DOI：10.1177/0004867415597304.

［5］葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)［M］.8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013.

［6］羅新林，劉強(qiáng)，王麗麗，等.比伐盧定在高齡經(jīng)皮冠脈介入治療急性冠脈綜合征患者中的療效及安全性觀察［J］.安 徽 醫(yī) 藥，2013，17（9）：1568-1570.DOI：10.3969/j.issn.1009-6469.2013.09.046.

［7］MANGOLD A，ALIAS S，SCHERZ T，et al.Coronary neutrophil extracellular trap burden and deoxyribonuclease activity in ST-elevation acute coronary syndrome are predictors of ST-segment resolution and infarct size［J］.Circ Res，2015，116（7）：1182-1192.DOI：10.1161/CIRCRESAHA.116.304944.

［8］GOLDBERG R J，SACZYNSKI J S，MCMANUS D D，et al.Characteristics of contemporary patients discharged from the hospital after an acute coronary syndrome［J］.Am J Med，2015，128（10）：1087-1093.DOI：10.1016/j.amjmed.2015.05.002.

［9］郭文波，徐會圃.比伐盧定對急診經(jīng)皮冠狀動脈介入患者心功能的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2017，37（10）：2427-2430.DOI：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.034.

［10］KING-SHIER K M，SINGH S，LEBLANC P，et al.The influence of ethnicity and gender on navigating an acute coronary syndrome event［J］.Eur J Cardiovasc Nurs，2015，14（3）：240-247.DOI：10.1177/1474515114529690.

［11］劉育慧，任志學(xué)，張淑蘭，等.比伐盧定用于高危急性冠脈綜合征病人PCI術(shù)中的療效及安全性研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15（13）：1620-1623.DOI：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.13.025.

［12］韓鵬，徐繼蕊，王繼征，等.重組人腦利鈉肽對中高危急性冠脈綜合征患者心室重構(gòu)及心功能的影響［J］.山東醫(yī)藥，2015，55（2）：56-58.DOI：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.02.022.

［13］徐風(fēng)燕，葛振嶸.聯(lián)合調(diào)脂治療對老年高危急性冠脈綜合征患者的低密度脂蛋白及炎性因子的影響［J］.醫(yī)學(xué)臨 床 研 究，2016，33（11）：2235-2237.DOI：10.3969/j.issn.1671-7171.2016.11.055.

［14］孫婧，田軍，劉軍翔，等.國產(chǎn)比伐盧定用于急性ST段抬高型心肌梗死患者急診介入治療術(shù)中的臨床研究［J］.中 國 循 環(huán) 雜 志，2014，29（7）：497-500.DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2014.07.005.

［15］段偉，徐艷秋，李小波，等.IABP輔助PCI治療高危急性冠脈綜合征的效果評估［J］.安徽醫(yī)學(xué)，2015，36（6）：701-704.DOI：10.3969/j.issn.1000-0399.2015.06.020.

［16］劉士超，簡立國，丁同斌，等.圍介入術(shù)期應(yīng)用替羅非班治療高危非ST段抬高型急性冠脈綜合征的臨床療效及安全性研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16（26）：3072-3074.DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2013.26.048.

［17］徐林，金立軍.高危急性冠脈綜合征病人經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術(shù)術(shù)后發(fā)生氯吡格雷抵抗的相關(guān)因素及預(yù)后分析［J］.安徽醫(yī)藥，2017，21（4）：687-691.DOI：10.3969/j.issn.1009-6469.2017.04.026.

［18］PIEGAS L S，AVEZUM A，GUIMAR?ES H P，et al.Acute coronary syndrome behavior：results of a Brazilian registry［J］.Arq Bras Cardiol，2013，100（6）：502-510.DOI：10.5935/abc.20130101.

［19］王建斌，楊麗，王立新，等.比伐盧定在冠狀動脈介入治療中的臨床研究進(jìn)展［J］.中國循環(huán)雜志，2013，28（2）：156-157.DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2013.02.023.

［20］BAYIR A，KARA H，KIYICI A，et al.Pregnancy-associated plasma protein A and procalcitonin as markers of myocardial injury in patients with acute coronary syndrome［J］.Turk J Med Sci，2015，45（1）：159-163.

［21］BOE E，RUSSELL K，EEK C，et al.Non-invasive myocardial work index identifies acute coronary occlusion in patients with non-ST-segment elevation-acute coronary syndrome［J］.Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2015，16（11）：1247-1255.DOI：10.1093/ehjci/jev078.