趙欣媛

哮喘是一種以慢性氣道炎癥為主要特征的異質(zhì)性疾病，其主要臨床表現(xiàn)為喘息、呼吸急促、胸悶，強度隨時間變化［1］。哮喘可發(fā)生于任何年齡段，通常在童年發(fā)病，可持續(xù)到成年。據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)罹患哮喘人數(shù)約為3億，年死亡人數(shù)約為25萬，歐洲地區(qū)年齡＜45歲人群中哮喘人數(shù)約為10萬。過去10年，自吸入性皮質(zhì)類固醇用于治療哮喘以來，哮喘發(fā)病率逐漸趨于平緩，致死患者數(shù)量逐漸減少，大多數(shù)哮喘患者經(jīng)治療后控制良好，但仍有約5%的哮喘患者經(jīng)治療后控制不佳［2］。近年有研究結(jié)果顯示，分子靶向治療可能成為哮喘患者新的治療方案［3］。本文旨在綜述分子靶向治療哮喘的研究進展。

1 哮喘的發(fā)病機制

哮喘的發(fā)病機制存在異質(zhì)性［4］，其主要發(fā)病機制是不同程度氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性、黏液分泌過量及氣道重塑，主要病理學改變是呼吸道上皮細胞和幾種重要的效應(yīng)器免疫細胞介導的炎性反應(yīng)，包括樹突狀細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞、嗜酸粒細胞、肥大細胞及先天性免疫細胞，上述細胞通過信號分子（細胞因子）相互聯(lián)系。

既往有關(guān)哮喘患者炎性反應(yīng)機制的研究報道較多，如發(fā)現(xiàn)氣道上皮在應(yīng)對外部刺激〔如過敏原、污染物和感染因子（如病毒）〕時可引起先天性和適應(yīng)性細胞（如樹突狀細胞、肥大細胞和先天性淋巴樣細胞）募集和/或激活及輔助性T細胞2（Th2）因子途徑激活［5］。當機體接觸病原體或過敏原時，呼吸道上皮細胞和樹突狀細胞可促進初始T淋巴細胞分化為輔助性T細胞1（Th1）/Th2，而Th1分泌的細胞因子〔如白介素2（IL-2）和干擾素γ（IFN-γ）〕可抑制Th2分化及激活細胞免疫反應(yīng)，包括自然殺傷細胞/T淋巴細胞、單核細胞/巨噬細胞和中性粒細胞的募集和/或激活；Th2分泌的細胞因子〔如白介素4（IL-4）、白介素5（IL-5）及白介素13（IL-13）〕可抑制Th1分化及體液免疫反應(yīng)激活，進而導致組胺釋放、平滑肌收縮、黏液細胞分泌及氣道纖維化等哮喘反應(yīng)，以上屬于經(jīng)典的Th1/Th2免疫應(yīng)答模式［6］。目前，Th2介導的炎性反應(yīng)是治療哮喘的主要靶點之一［4］，尤其是過敏性哮喘的重要細胞—Th2和2型先天性淋巴樣細胞，其可分泌IL-4、IL-5、IL-13及促進免疫球蛋白E（IgE）生成、增強嗜酸粒細胞性炎性反應(yīng)，而先天性免疫細胞因子〔如白介素1（IL-1）、白介素25（IL-25）和白介素33（IL-33）及氣道上皮細胞釋放的胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（TSLP）〕可激活Th2或2型先天性淋巴樣細胞［7］。

此外，還有其他T淋巴細胞亞群參與哮喘的病理生理學改變，如輔助性T細胞9（Th9）和輔助性T細胞17（Th17）。白介素9（IL-9）是Th9分泌的主要細胞因子之一，其可影響對哮喘發(fā)病機制至關(guān)重要的許多造血細胞，如刺激活化T淋巴細胞增殖、促進肥大細胞增殖和分化及促使B淋巴細胞分泌IgE［8］。Th17可產(chǎn)生白介素17A（IL-17A）。既往研究結(jié)果顯示，與健康對照者相比，抗類固醇性哮喘患者IL-17A水平較高，表明Th17可能參與抗類固醇性哮喘的發(fā)生發(fā)展［9］。

2 哮喘表型與分子靶向治療

表型是一個有機體實際觀察到的特性，如形態(tài)、發(fā)育和行為，根據(jù)臨床表現(xiàn)和/或病理生理學特征、觸發(fā)物、炎癥表型及分子表型等可將哮喘分為不同哮喘表型［10］，其中根據(jù)臨床表現(xiàn)和/或病理生理學特征可將哮喘分為重型哮喘、易惡化哮喘、氣流受限哮喘、治療抵抗哮喘及早發(fā)遲發(fā)哮喘，根據(jù)觸發(fā)物可將哮喘分為阿司匹林哮喘、過敏性哮喘、職業(yè)性哮喘及運動性哮喘，根據(jù)炎癥表型可將哮喘分為嗜酸粒細胞型哮喘、中性粒細胞型哮喘及粒細胞缺乏型哮喘，根據(jù)分子表型可將哮喘分為Th2高表達表型和Th2低表達表型［11］。

靶向治療是在細胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致病位點進行的治療。隨著近年醫(yī)學技術(shù)發(fā)展，哮喘的病理生理學變化越來越明確，故靶向治療可能成為哮喘新的治療方案［12-13］。

3 哮喘患者分子靶向治療藥物

眾所周知，Th2介導的氣道炎癥在哮喘發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。因此，近年來大多數(shù)T h 2特異性細胞因 子〔如 IL-4［14-15］、白介素 5（IL-5）［16-17］、IL-9［18］、IL-13［14-15，19-20］〕開始直接或間接地用于靶向生物療法；此外，IgE［21］、白介素 2（IL-2）［22］、C5［23］、白介素 17（IL-17）［22］、TSLP［24］、M1［25］、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）［26］在內(nèi)的其他因子正在開發(fā)中或已被用于哮喘靶向治療的早期試驗，詳見表1。因此，與哮喘其他治療措施相比，未來可能會對特定類型的哮喘患者使用抗白介素類治療和其他靶向治療［4］。

4 分子靶向治療的可行性

氣道炎癥是哮喘的主要發(fā)病機制已得到臨床認可，故抑制驅(qū)動氣道炎癥的細胞因子和遞質(zhì)將成為新的治療靶點。目前，哮喘患者的分子靶向治療仍處于起步階段，需深入了解分子對哮喘潛在的作用機制［31］。目前研究結(jié)果顯示，使用抗IgE抗體、抗IL-5抗體和抗IL-13抗體似乎是最有前途的；TNF-α和IL-4在嚴重哮喘中的作用相對令人失望；而針對TSLP和IL-9的靶向分子治療正在研究；未來研究的重點可能是非Th2途徑，即針對中性粒細胞的治療策略，如Th17和IL-17［32］。WALSH 等［33］發(fā)現(xiàn) Mepolizumab和雷曲珠單抗治療有持續(xù)性糖皮質(zhì)激素抵抗的嗜酸粒細胞增多癥的嚴重哮喘患者有效，但需要大規(guī)模臨床試驗進一步證實。總之，上述藥物代表了新型生物制劑的潛在發(fā)展目標，希望未來開發(fā)靶向多種細胞因子的生物制劑取得重大進展。

5 分子靶向治療的安全性

目前，奧馬珠單抗是被批準用于臨床治療哮喘的唯一抗體［34］，其適應(yīng)證是難以控制的嚴重哮喘及血IgE濃度為30～1 500 kU/L、體質(zhì)量為50～120 kg的哮喘患者。既往研究結(jié)果顯示，奧馬珠單抗的常見不良反應(yīng)是局部不良反應(yīng)（如注射部位硬結(jié)或刺激）和全身性不良反應(yīng)（如頭痛、咽炎、眼瞼炎），發(fā)生率＜10%［35-37］。近期一項大型前瞻性研究評估了奧馬珠單抗的長期（5年）應(yīng)用安全性，包括惡性腫瘤和其他嚴重不良事件，結(jié)果顯示，盡早采用奧馬珠單抗長期治療存在持續(xù)性癥狀的哮喘患者安全性較高［38］。有研究結(jié)果顯示，采用奧馬珠單抗治療的哮喘患者惡性腫瘤的發(fā)生率與普通人群預期無差異［39-40］。

表1 哮喘患者分子靶向治療藥物Table 1 Molecular targeted drugs for asthma

據(jù)美國最近進行的一項調(diào)查報道，采用奧馬珠單抗治療的哮喘患者過敏反應(yīng)或過敏反應(yīng)事件發(fā)生率約為0.09%，其中部分患者不良反應(yīng)發(fā)生在給藥后2 h后，故過敏反應(yīng)并不確定［41］。回顧超過15年的臨床試驗和現(xiàn)實生活中的臨床應(yīng)用，奧馬珠單抗的安全性非常令人滿意，雖然輕度不良事件可能發(fā)生，但系統(tǒng)和/或嚴重不良事件非常罕見［42］。未來我們?nèi)孕柽M一步評價奧馬珠單抗的臨床應(yīng)用效果：（1）探索如何和何時減少或停止使用奧馬珠單抗及停藥后是否繼續(xù)獲益；（2）評估奧馬珠單抗治療嚴重哮喘時的類固醇作用；（3）評估奧馬珠單抗是否適用于治療兒童哮喘；（4）評價奧馬珠單抗治療多發(fā)性過敏性疾?。ㄈ邕^敏性哮喘和濕疹）的臨床療效；（5）評價奧馬珠單抗治療血清IgE水平極端升高者（如過敏性支氣管肺曲霉?。┖蜆O端降低者（如非特應(yīng)性個體）的臨床療效［37］。

6 小結(jié)

單克隆抗體不會經(jīng)過肝臟和腎臟快速代謝，t1/2較長，故無需頻繁給藥。近年來，單克隆抗體已完成從鼠和嵌合化到人源化、完全人類化的過渡［17］。目前，其他幾種與單克隆抗體類似的生物制劑正在進行評估，但一些針對IL-4、IL-5和IL-13的生物制劑治療哮喘仍存在許多未知，如最佳治療持續(xù)時間、最佳給藥劑量、原型表型分離等。雖然對于新的療法需要評估其長期有效性和安全性，但未來對于難治性哮喘患者的治療方法將帶來新希望［43］。

［1］BECKER A B，ABRAMS E M.Asthma guidelines：the Global Initiative for Asthma in relation to national guidelines［J］.Curr Opin Allergy Clin Immunol，2017，17（2）：99-103.DOI：10.1097/ACI.0000000000000346.

［2］ACCORDINI S，CORSICO A G，BRAGGION M，et al.The cost of persistent asthma in Europe：an international population-based study in adults［J］.Int Arch Allergy Immunol，2013，160（1）：93-101.DOI：10.1159/000338998.

［3］BRAIDO F.Failure in asthma control：reasons and consequences［J］.Scientifica（Cairo），2013，5（2）：54-92.DOI：10.1155/2013/549252.

［4］DUNN R M，WECHSLER M E.Anti-interleukin therapy in asthma［J］.Clin Pharmacol Ther，2015，97（1）：55-65.DOI：10.1002/cpt.11.

［5］CHUNG K F.Asthma phenotyping：a necessity for improved therapeutic precision and new targeted therapies［J］.J Intern Med，2016，279（2）：192-204.DOI：10.1111/joim.12382.

［6］HARPER R W，ZEKI A A.Immunobiology of the critical asthma syndrome［J］.Clin Rev Allergy Immunol，2015，48（1）：54-65.DOI：10.1007/s12016-013-8407-6.

［7］CHUNG K F，ADCOCK I M.How variability in clinical phenotypes should guide research into disease mechanisms in asthma［J］.Ann Am Thorac Soc，2013，10（Suppl）：S109-117.DOI：10.1513/AnnalsATS.201304-087AW.

［8］KEARLEY J，ERJEFALT J S，ANDERSSON C，et al.IL-9 governs allergen-induced mast cell numbers in the lung and chronic remodeling of the airways［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183（7）：865-875.DOI：10.1164/rccm.200909-1462OC.

［9］JIN Y，DENG Z，CAO C，et al.IL-17 polymorphisms and asthma risk：a meta-analysis of 11 single nucleotide polymorphisms［J］.J Asthma，2015，52（10）：981-988.DOI：10.3109/02770903.2015.1044251.

［10］WENZEL S E.Asthma phenotypes：the evolution from clinical to molecular approaches［J］.Nat Med，2012，18（5）：716-725.DOI：10.1038/nm.2678.

［11］GARCIA G，MAGNAN A，CHIRON R，et al.A proof-ofconcept，randomized，controlled trial of omalizumab in patients with severe，difficult-to-control，nonatopic asthma［J］.Chest，2013，144（2）：411-419.DOI：10.1378/chest.12-1961.

［12］DAHLEN S E.Asthma phenotyping：noninvasive biomarkers suitable for bedside science are the next step to implement precision medicine［J］.J Intern Med，2016，279（2）：205-207.DOI：10.1111/joim.12466.

［13］MITCHELL P D，EL-GAMMAL A I，O'BYRNE P M.Emerging monoclonal antibodies as targeted innovative therapeutic approaches to asthma［J］.Clin Pharmacol Ther，2016，99（1）：38-48.DOI：10.1002/cpt.284.

［14］WENZEL S，F(xiàn)ORD L，PEARLMAN D，et al.Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels［J］.N Engl J Med，2013，368（26）：2455-2466.DOI：10.1056/NEJMoa1304048.

［15］GOUR N，WILLS-KARP M.IL-4 and IL-13 signaling in allergic airway disease［J］.Cytokine，2015，75（1）：68-78.DOI：10.1016/j.cyto.2015.05.014.

［16］BEL E H，WENZEL S E，THOMPSON P J，et al.Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma［J］.N Engl J Med，2014，371（13）：1189-1197.DOI：10.1056/NEJMoa1403291.

［17］LAVIOLETTE M，GOSSAGE D，GAUVREAU G，et al.Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthmatic patients with sputum eosinophilia［J］.J Allergy Clin Immunol，2013，132（5）：1086-1096.e1085.DOI：10.1016/j.jaci.2013.05.020.

［18］OH C K，LEIGH R，MCLAURIN K K，et al.A randomized，controlled trial to evaluate the effect of an anti-interleukin-9 monoclonal antibody in adults with uncontrolled asthma［J］.Respir Res，2013，14：93.DOI：10.1186/1465-9921-14-93.

［19］HANANIA N A，NOONAN M，CORREN J，et al.Lebrikizumab in moderate-to-severe asthma：pooled data from two randomised placebo-controlled studies［J］.Thorax，2015，70（8）：748-756.DOI：10.1136/thoraxjnl-2014-206719.

［20］BRIGHTLING C E，CHANEZ P，LEIGH R，et al.Efficacy and safety of tralokinumab in patients with severe uncontrolled asthma：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 2b trial［J］.Lancet Respir Med，2015，3（9）：692-701.DOI：10.1016/S2213-2600（15）00197-6.

［21］HAMS E，ARMSTRONG M E，BARLOW J L，et al.IL-25 and type 2 innate lymphoid cells induce pulmonary fibrosis［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2014，111（1）：367-372.DOI：10.1073/pnas.1315854111.

［22］BUSSE W W，HOLGATE S，KERWIN E，et al.Randomized，double-blind，placebo-controlled study of brodalumab，a human anti-IL-17 receptor monoclonal antibody，in moderate to severe asthma［J］.Am J Respir Crit Care Med，2013，188（11）：1294-1302.DOI：10.1164/rccm.201212-2318OC.

［23］SMITH S G，WATSON B，CLARK G，et al.Eculizumab for treatment of asthma［J］.Expert Opin Biol Ther，2012，12（4）：529-537.DOI：10.1517/14712598.2012.668517.

［24］GAUVREAU G M，O'BYRNE P M，BOULET L P，et al.Effects of an anti-TSLP antibody on allergen-induced asthmatic responses［J］.N Engl J Med，2014，370（22）：2102-2110.DOI：10.1056/NEJMoa1402895.

［25］GAUVREAU G M，HARRIS J M，BOULET L P，et al.Targeting membrane-expressed IgE B cell receptor with an antibody to the M1 prime epitope reduces IgE production［J］.Sci Transl Med，2014，6（243）：243ra285.DOI：10.1126/scitranslmed.3008961.

［26］HOLGATE S T，NOONAN M，CHANEZ P，et al.Efficacy and safety of etanercept in moderate-to-severe asthma：a randomised，controlled trial［J］.Eur Respir J，2011，37（6）：1352-1359.DOI：10.1183/09031936.00063510.

［27］CHUPP G L，BRADFORD E S，ALBERS F C，et al.Efficacy of mepolizumab add-on therapy on health-related quality of life and markers of asthma control in severe eosinophilic asthma（MUSCA）：a randomised，double-blind，placebo-controlled，parallelgroup，multicentre，phase 3b trial［J］.Lancet Respiratory Medicine，2017，5（5）：390-398.DOI：10.1016/s2213-2600（17）30125-x.

［28］BUSSE W W，ISRAEL E，NELSON H S，et al.Daclizumab improves asthma control in patients with moderate to severe persistent asthma：a randomized，controlled trial［J］.Am J Respir Crit Care Med，2008，178（10）：1002-1008.DOI：10.1164/rccm.200708-1200OC.

［29］HARRIS J M，ROMEO M，BRADLEY M S，et al.A randomized trial of the efficacy and safety of quilizumab in adults with inadequately controlled allergic asthma［J］.Respir Res，2016，17（1）：29-33.DOI：10.1186/s12931-016-0347-2.

［30］YILMAZA O，KARAMAN M，BAGRIYANIK H A，et al.Comparison of TNF antagonism by etanercept and dexamethasone on airway epithelium and remodeling in an experimental model of asthma［J］.Int Immunopharmacol，2013，17（3）：768-773.DOI：10.1016/j.intimp.2013.08.021.

［31］FAJT M L，WENZEL S E.Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease：the next steps toward personalized care［J］.J Allergy Clin Immunol，2015，135（2）：299-310.DOI：10.1016/j.jaci.2014.12.1871.

［32］CHARRIOT J，GAMEZ A S，HUMBERT M，et al.Targeted therapies in severe asthma：the discovery of new molecules［J］.Rev Mal Respir，2013，30（8）：613-626.DOI：10.1016/j.rmr.2013.02.018.

［33］WALSH G M.An update on biologic-based therapy in asthma［J］.Immunotherapy，2013，5（11）：1255-1264.DOI：10.2217/imt.13.118.

［34］ARYAN Z，COMPALATI E，CANONICA G W，et al.Allergenspecific immunotherapy in asthmatic children：from the basis to clinical applications［J］.Expert Rev Vaccines，2013，12（6）：639-659.DOI：10.1586/erv.13.45.

［35］LAI T，WANG S，XU Z，et al.Long-term efficacy and safety of omalizumab in patients with persistent uncontrolled allergic asthma：a systematic review and meta-analysis［J］.Sci Rep，2015，5：8191.DOI：10.1038/srep08191.

［36］TSABOURI S，TSERETOPOULOU X，PRIFTIS K，et al.Omalizumab for the treatment of inadequately controlled allergic rhinitis：a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials［J］.J Allergy Clin Immunol Pract，2014，2（3）：332-340.DOI：10.1016/j.jaip.2014.02.001.

［37］NORMANSELL R，WALKER S，MILAN S J，et al.Omalizumab for asthma in adults and children［J］.Cochrane Database Syst Rev，2014，13（1）：CD003559.DOI：10.1002/14651858.CD003559.

［38］STORMS W，BOWDISH M S，F(xiàn)ARRAR J R.Omalizumab and asthma control in patients with moderate-to-severe allergic asthma：a 6-year pragmatic data review［J］.Allergy Asthma Proc，2012，33（2）：172-177.DOI：10.2500/aap.2012.33.3527.

［39］LONG A，RAHMAOUI A，ROTHMAN K J，et al.Incidence of malignancy in patients with moderate-to-severe asthma treated with or without omalizumab［J］.J Allergy Clin Immunol，2014，134（3）：560-567，e4.DOI：10.1016/j.jaci.2014.02.007.

［40］BUSSE W，BUHL R，F(xiàn)ERNANDEZ VIDAURRE C，et al.Omalizumab and the risk of malignancy：results from a pooled analysis［J］.J Allergy Clin Immunol，2012，129（4）：983-989，e6.DOI：10.1016/j.jaci.2012.01.033.

［41］COX L，LIEBERMAN P，WALLACE D，et al.American Academy of Allergy，Asthma & Immunology/American College of Allergy，Asthma & Immunology Omalizumab-Associated Anaphylaxis Joint Task Force follow-up report［J］.J Allergy Clin Immunol，2011，128（1）：210-212.DOI：10.1016/j.jaci.2011.04.010.

［42］PASSALACQUA G，MATUCCI A，VULTAGGIO A，et al.The safety of monoclonal antibodies in asthma［J］.Expert Opin Drug Saf，2016，15（8）：1087-1095.DOI：10.1080/14740338.2016.1186641.

［43］KIM A S，DOHERTY T A.New and emerging therapies for asthma［J］.Ann Allergy Asthma Immunol，2016，116（1）：14-17.DOI：10.1016/j.anai.2015.08.001.