魏雯，涂梅，陳彤，陳陽(yáng)

Prader-Willi綜合征（PWS）又稱(chēng)隱睪-侏儒-肥胖-智力低下綜合征和肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征，最早由PRADER等［1］于1956年報(bào)道而得名，是導(dǎo)致人類(lèi)肥胖的最常見(jiàn)遺傳性綜合征之一。PWS是一種累及多系統(tǒng)的非孟德?tīng)栠z傳性疾病，是印跡遺傳的典型代表［2］，國(guó)外報(bào)道發(fā)病率為1/（10 000～30 000）［3-4］。早發(fā)現(xiàn)、早治療有助于改善疾病預(yù)后，但該疾病早期臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷有一定困難。本文結(jié)合2例青春期PWS患兒進(jìn)行報(bào)道，以期提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患兒1，男，13歲，因體質(zhì)量進(jìn)行性增長(zhǎng)9年，于2014-08-08入住福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院。患兒足月順產(chǎn)，出生時(shí)身長(zhǎng)50 cm，體質(zhì)量3 kg，出生時(shí)因舌系帶過(guò)短行手術(shù)治療。出生后人工湯匙喂養(yǎng)，進(jìn)食量少，少哭鬧，4歲時(shí)學(xué)會(huì)走路、說(shuō)話(huà)，上幼兒園至今不愛(ài)運(yùn)動(dòng)。4歲前有反復(fù)發(fā)熱病史。4歲后食欲好，食量大，體質(zhì)量進(jìn)行性上升，約8 kg/年，6年前（7歲）曾就診福州兒童醫(yī)院，完善相關(guān)檢查，自訴未見(jiàn)明顯異常（未見(jiàn)檢查單），平素喜抓撓皮膚，智力較同齡人低下，就讀于特殊學(xué)校。父母非近親結(jié)婚，無(wú)家族性遺傳病史。父親43歲，身高156 cm，母親45歲，身高157 cm。入院查體：體溫37.3 ℃，脈搏106次/min，呼吸18次/min，血壓100/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），身高138 cm，體質(zhì)量78 kg，體質(zhì)指數(shù)（BMI）41.0 kg/m2，體型肥胖，反應(yīng)遲鈍，頸項(xiàng)部黑棘皮表現(xiàn)，皮膚見(jiàn)抓痕。面色白，杏仁眼，甲狀腺無(wú)腫大，男性乳腺發(fā)育，腹部皮膚多處紫紋，手足較小。無(wú)腋毛、陰毛，陰莖長(zhǎng)約2 cm，陰莖Tanner分期1期，睪丸未觸及。輔助檢查：三酰甘油3.44 mmol/L（參考范圍：0.39～1.10 mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇3.27 mmol/L（參考范圍：1.30～3.15 mmol/L），尿酸492 μmol/L（參考范圍：90～420 μmol/L），糖化血紅蛋白6.3%（參考范圍：3.6%～6.0%），空腹血糖5.06 mmol/L，胰島素318.7 pmol/L（參考范圍：17.8～173.0 pmol/L），C肽2.16 nmol/L（參考范圍：0.37～1.47 nmol/L），餐后2 h血糖6.39 mmol/L，餐后2 h胰島素1 515 pmol/L，餐后2 h C肽5.90 nmol/L。甲狀腺功能：游離三碘甲腺原氨酸（FT3）6.76 pmol/L，游離甲狀腺素（FT4）15.80 pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）2.59 mU/L。皮質(zhì)醇節(jié)律：410.2 nmol/L（8：00）、249.2 nmol/L（16：00）、62.60 nmol/L（次日0：00）。黃體生成素（LH）0.428 mU/ml（參考范圍：1.700～8.600 mU/ml），卵泡刺激素（FSH）0.217 mU/ml（參考范圍：1.500～12.400 mU/ml），睪酮＜0.087 nmol/L（參考范圍：9.900～27.800 nmol/L），人絨毛膜促性腺激素（HCG）興奮試驗(yàn)：睪酮0.217 nmol/L，生長(zhǎng)激素1.19 μg/L，精氨酸興奮試驗(yàn)：30 min 1.75 μg/L、60 min 3.47 μg/L、90 min 2.45 μg/L、120 min 2.91 μg/L。陰囊彩超：右側(cè)睪丸未探及，左側(cè)睪丸體積偏小。乳腺彩超：雙側(cè)乳腺發(fā)育。腹部彩超：脂肪肝。心臟彩超：右室增大。鞍區(qū)CT：鼻咽頂部軟組織增厚，腺樣體肥大可能，鞍區(qū)未見(jiàn)異常。染色體核型分析：46XY。經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院基因檢測(cè)，患兒DNA模板經(jīng)McrBC消化后，SNRPN序列不能擴(kuò)增；經(jīng)HpaⅡ消化后，SNRPN序列能擴(kuò)增，結(jié)果與PWS陽(yáng)性參照一致（見(jiàn)圖1）。給予生活方式、運(yùn)動(dòng)等干預(yù)，并予二甲雙胍500 mg，3次/d，隨訪(fǎng)6個(gè)月，患兒體質(zhì)量下降10 kg。

圖1 患兒1基因檢測(cè)結(jié)果Figure 1 Genetic testing results of No.1 patient（a 13-year-old male） with Prader-Willi syndrome

患兒2，女，14歲，因體質(zhì)量進(jìn)行性增長(zhǎng)10年，于2015-08-18入住福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院。患兒于母親妊娠期間胎動(dòng)較弱，足月難產(chǎn)剖宮產(chǎn)，出生時(shí)有缺氧，出生時(shí)身長(zhǎng)60 cm，體質(zhì)量2.5 kg，曾患“新生兒肺炎”。出生后人工喂養(yǎng)，120 ml奶需食用1 h，少哭鬧，6個(gè)月抬頭，8個(gè)月出牙，12個(gè)月說(shuō)話(huà)，18個(gè)月走路，4歲言語(yǔ)尚流利，上幼兒園至今不愛(ài)運(yùn)動(dòng)，一直尿床至12歲左右。4歲時(shí)因臀部膿腫，治療1年。4歲后食欲好，食量大，喜食零食、易饑餓。體質(zhì)量以5～10 kg/年的速度增長(zhǎng)，身高增長(zhǎng)2～3 cm/年，近1年身高增長(zhǎng)停止。學(xué)習(xí)成績(jī)一般，性格偏執(zhí)，自律性差，平素喜抓撓皮膚。12歲時(shí)陰毛、腋毛開(kāi)始出現(xiàn)，無(wú)月經(jīng)來(lái)潮。1年前就診濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，診斷“原發(fā)性甲狀腺功能減退”，T4正常，TSH 4.97 mU/L，予“左旋甲狀腺素3/4片”治療。2015年2、3月曾予“二甲雙胍500 mg，3次/d”治療，體質(zhì)量無(wú)下降，月經(jīng)仍未來(lái)潮。父母體健，非近親結(jié)婚，父親43歲，身高168 cm，母親41歲，身高158 cm。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏78次/min，呼吸20次/min，血壓120/80 mm Hg，身高150 cm，體質(zhì)量98 kg，BMI 43.6 kg/m2。反應(yīng)遲鈍，言語(yǔ)欠清晰，胸背部色素沉著，皮膚見(jiàn)抓痕。面色白，眼裂偏小，甲狀腺無(wú)腫大。腹部見(jiàn)白紋，四肢毳毛增多增粗，手足較小。乳房Tanner分期1期，無(wú)腋毛，會(huì)陰毛發(fā)呈女性分布，陰毛Tanner分期3期。輔助檢查：糖化血紅蛋白5.6%，空腹血糖4.68 mmol/L，胰島素17.63 μU/ml（參考范圍：1.25～10.50 μU/ml），C肽4.82 μg/L（參考范圍：0.82～2.50 μg/L）。餐后2 h血糖6.81 mmol/L，餐后2 h胰島素122.40 μU/ml，餐后2 h C肽15.78 μg/L。甲狀腺功能：FT34.58 pmol/L（參考范圍：3.10～6.80 pmol/L），F(xiàn)T411.32 pmol/L（參考范圍：12.00～22.00 pmol/L），TSH 5.76 mU/L（參考范圍：0.27～4.20 mU/L），抗甲狀腺球蛋白抗體16.66 kU/L，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體16.09 kU/L。皮質(zhì)醇節(jié)律 7.12 μg/dl（8：00）、5.21 μg/dl（16：00）、3.48 μg/dl（次日0：00），1 mg地塞米松抑制后次日皮質(zhì)醇0.59 μg/dl（8：00），24 h 尿皮質(zhì)醇：106.78 μg。LH＜0.070 U/L（參考范圍：卵泡期1.900～12.500 U/L），F(xiàn)SH 0.510 U/L（參考范圍：卵泡期2.500～10.200 U/L），雌二醇139.55 pmol/L（參考范圍：卵泡期71.60～529.20 pmol/L），戈那瑞林試驗(yàn)：LH最高值0.37 U/L。生長(zhǎng)激素0.06 μg/L，胰島素低血糖試驗(yàn)：血糖1.23 mmol/L時(shí)生長(zhǎng)激素為5.988 μg/L。左手骨齡片：骨齡略大于實(shí)際年齡。盆腔MR：子宮形態(tài)小，宮頸內(nèi)可疑縱行分隔；左側(cè)附件區(qū)結(jié)節(jié)狀信號(hào)影，不除外卵巢結(jié)構(gòu)可能；右側(cè)附件未見(jiàn)確切顯示。染色體核型分析：46XX。腎上腺CT平掃、鞍區(qū)MR：未見(jiàn)明顯異常。甲狀腺彩超：甲狀腺未見(jiàn)異常。腹部彩超：脂肪肝。喉鏡：鼻炎、扁桃體肥大、咽喉炎。該患者家屬拒絕行基因檢測(cè)，根據(jù)HOLM等［5］于1993年提出和CASSIDY等［3］于2012年修正后的標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷PWS成立。治療上予生活方式、運(yùn)動(dòng)等干預(yù)，并予二甲雙胍500 mg，3次/d，左旋甲狀腺素片50 μg，1次/d，隨訪(fǎng)3個(gè)月，患兒體質(zhì)量下降8 kg。

2 討論

PWS是一種累及多系統(tǒng)的疾病，目前臨床診斷主要參照HOLM等［5］于1993年提出，CASSIDY等［3］于2012年修正后的標(biāo)準(zhǔn)，包括6條主要標(biāo)準(zhǔn)、11條次要標(biāo)準(zhǔn)和8條支持證據(jù)。主要標(biāo)準(zhǔn)每項(xiàng)1分，次要標(biāo)準(zhǔn)每項(xiàng)0.5分。＞3歲總分超過(guò)8分（主要標(biāo)準(zhǔn)得分≥5分）即可診斷?；颊?評(píng)分9分，主要標(biāo)準(zhǔn)得分6分，患者2評(píng)分10分，主要標(biāo)準(zhǔn)得分6分，臨床診斷成立。該綜合征隨年齡變化其臨床表現(xiàn)有所不同。新生兒、嬰兒期以肌張力低下為突出表現(xiàn)；兒童期以生長(zhǎng)緩慢和肥胖為主，面部可有特殊面容，表現(xiàn)為小雙額徑、杏仁眼、三角嘴；青春期則有肥胖、心理障礙、青春期發(fā)育滯后、性腺發(fā)育不全，易誘發(fā)青春期糖尿病。2例患兒均經(jīng)歷了典型的PWS發(fā)展過(guò)程：出生后少哭鬧，吸吮力差，生長(zhǎng)發(fā)育均落后于同齡兒。4歲出現(xiàn)攝食過(guò)度至體質(zhì)量迅速增長(zhǎng)，生殖器官發(fā)育不全，另有杏仁眼、小手小腳等特征性外觀。入院后檢查提示生長(zhǎng)激素缺乏，LH、FSH、性激素均明顯低下，胰島素抵抗、脂肪肝、扁桃體、腺樣體肥大等。但2例患兒在嬰兒期、兒童期均未得到充分認(rèn)識(shí)，在青春期明顯肥胖時(shí)才得到確診，因而錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)間。

PWS的發(fā)病機(jī)制是染色體15q11.2-13基因組印跡遺傳異常，可由4種不同的缺陷類(lèi)型所致［6］：（1）父源染色體15q11.2-13片段缺失（西方65%～75%，中國(guó)和亞洲人群80%［7］）；（2）母源同源二倍體（20%～30%）；（3）印記中心微缺失及突變（1%～3%）；（4）染色體平衡易位（＜1%）。因此，確診需基因?qū)W檢查，甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)（MS-PCR）為目前首選方法，檢出率≥99%，但無(wú)法區(qū)分各種缺陷類(lèi)型［8］。因絕大多數(shù)染色體微缺失和母源性單親二倍體是偶然發(fā)生的，患者父母再次生育的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很低，約為1%，若為印記中心突變，則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，為50%［3］，所以缺陷類(lèi)型的檢查對(duì)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)至關(guān)重要。若患者父母有再次生育的要求，就需進(jìn)一步分析缺陷類(lèi)型。此外，還可采用MS-PCR通過(guò)羊水脫落細(xì)胞在妊娠16～20周進(jìn)行產(chǎn)前診斷［9］。本研究患者1基因?qū)W檢查結(jié)果陽(yáng)性，可明確診斷，父母暫時(shí)無(wú)再次生育要求，故未進(jìn)一步行缺陷類(lèi)型分析。

PWS的治療應(yīng)根據(jù)不同年齡段患者的特征，針對(duì)內(nèi)分泌代謝紊亂和心理行為問(wèn)題進(jìn)行綜合干預(yù)。本研究報(bào)道的2例患兒均為青春期年長(zhǎng)兒，存在難以自控的攝食行為，是造成肥胖的原因，進(jìn)而引發(fā)糖尿病、血脂異常、梗阻性呼吸困難、心力衰竭等。對(duì)于PWS患者，如果能避免肥胖，其壽命可以接近正常，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道PWS死亡患者年齡最大為68歲［10］，因此控制飲食、減輕體質(zhì)量和體育鍛煉等行為治療是十分重要的。但此類(lèi)患者均有一定程度的智力障礙和無(wú)法自控的攝食行為，患者親屬需嚴(yán)格管理食物，制定三餐計(jì)劃［9］。本研究2例患兒通過(guò)控制飲食、體育鍛煉等行為治療，并予二甲雙胍堅(jiān)持治療，體質(zhì)量均有不同程度的下降。二甲雙胍作為一種半百老藥，可減少脂肪合成、改善胰島素抵抗、減少食欲、增加飽腹感，達(dá)到減重效果，因此，可作為飲食、運(yùn)動(dòng)和行為治療的輔助。MILLER等［11］對(duì)21例PWS患兒給予二甲雙胍治療，其中5例開(kāi)始能感受到飽足感，并且食物相關(guān)的緊張、焦慮情緒和控制自身遠(yuǎn)離食物的能力均有所改善，其機(jī)制尚不十分清楚，可能與糖耐量和高胰島素血癥改善相關(guān)。因此，筆者認(rèn)為，二甲雙胍性?xún)r(jià)比高，若無(wú)禁忌證，建議二甲雙胍配合行為治療長(zhǎng)期使用。

目前還有報(bào)道代謝手術(shù)和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）治療PWS合并糖尿病患者的病例［12-13］，也獲得一定的療效。但本研究2例患兒無(wú)糖尿病，且未滿(mǎn)18歲，暫不適用。而代謝手術(shù)僅縮小了胃容積，得到了一定的近期療效，患兒無(wú)法自控的攝食行為仍存在，故遠(yuǎn)期療效不明確。新近有報(bào)道減肥新藥貝洛雷尼開(kāi)始Ⅲ期臨床試驗(yàn)，此藥可降低肝脂肪合成和身體的脂肪貯存，可減輕饑餓感，促進(jìn)脂肪代謝［14］。對(duì)于生長(zhǎng)激素治療方面，一般認(rèn)為初治時(shí)間為嬰幼兒早期、肥胖發(fā)生前（2歲前）［15］，早期治療可改善患兒精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育。治療可一直持續(xù)至成年期，即使骨骺融合仍有改善脂代謝和認(rèn)知功能的作用［9］。但嚴(yán)重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的嚴(yán)重睡眠呼吸暫停綜合征、活動(dòng)性腫瘤和活動(dòng)性精神病禁用重組人生長(zhǎng)激素［16］。本研究2例患兒均嚴(yán)重肥胖，且合并扁桃體、腺樣體肥大等問(wèn)題，因此不適于重組人生長(zhǎng)激素治療。對(duì)于其他內(nèi)分泌問(wèn)題，如病例2存在甲狀腺功能減退，應(yīng)予左旋甲狀腺素片替代治療，根據(jù)T4和FSH水平調(diào)整劑量［9］。本研究2例患兒均錯(cuò)過(guò)了最佳重組人生長(zhǎng)激素治療時(shí)間，因此，臨床醫(yī)生尤其是兒科醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，盡可能在早期給予診斷，讓患兒在肥胖出現(xiàn)前盡早得到治療，改善患兒預(yù)后。

總之，Prader-Willi綜合征臨床表現(xiàn)多樣，隨著年齡進(jìn)展而呈現(xiàn)不同的特點(diǎn)，預(yù)后不良，迄今為止尚無(wú)治愈方法，以對(duì)癥治療為主。對(duì)于青春期患兒，應(yīng)加強(qiáng)飲食和運(yùn)動(dòng)管理，若無(wú)禁忌證，二甲雙胍應(yīng)是首選，可聯(lián)合胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類(lèi)似物治療。生長(zhǎng)激素的治療應(yīng)早期進(jìn)行，且應(yīng)充分權(quán)衡利弊，還需對(duì)甲狀腺功能異常等其他內(nèi)分泌激素改變進(jìn)行相應(yīng)的處理。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，期待貝洛雷尼等減肥新藥能盡早使用于臨床，造福于患者。而最關(guān)鍵的是，臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，對(duì)患兒肥胖出現(xiàn)之前比如肌張力低下、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、特殊面容等特征能有充分的認(rèn)識(shí)，才能做到早期診斷和治療，切實(shí)造福于患者。

作者貢獻(xiàn)：魏雯進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)/資料收集整理、撰寫(xiě)論文；陳陽(yáng)進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；陳彤負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；涂梅對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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