范芳芳，胡蘭，姜倩，鄭麗麗，姚莉

為老年人處方某種藥品時，關于該藥品的安全性，美國老年醫(yī)學會潛在不適當用藥（potentially inappropriate medication，PIM）的Beers標準是醫(yī)務人員最常用的參考資源［1］。PIM使用是藥物標準列表，包括一般情形下和在某些疾病或者綜合征的老年患者中應避免使用的藥物，需要降低劑量或慎用或仔細監(jiān)測的藥物［2］。當患有某些綜合征或疾病時，老年人也應該避免使用這些藥品；醫(yī)生處方包括在Beers標準中提到的藥品時，應降低劑量、慎用或給予必要的監(jiān)測。Beers標準適用于65歲以上患者的所有門診、醫(yī)院和護理院，除臨終關懷與姑息治療醫(yī)療機構。

抗凝藥物主要用于治療心房纖顫（AF）、急性冠脈綜合征（ACS）、深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE）及內外科住院患者預防DVT等。美國老年醫(yī)學會于2015年更新了Beers標準［2］，其中2015版Beers標準提出：老年患者基于腎功能應盡可能避免或減少劑量的非抗感染藥物中涉及抗凝藥物。但目前關于醫(yī)院老年患者抗凝藥物PIM的發(fā)生情況尚不十分清楚，因此本研究結合2015版Beers標準［3-4］及疾病指南［5-13］評價住院老年患者不適當用藥情況，以促進醫(yī)院抗凝藥物應用的合理性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用系統(tǒng)抽樣法，收集2016年新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院年齡≥65歲同時使用抗凝藥物的住院患者192例，每月隨機抽取病歷16份。排除標準：住院時間＜3 d或＞30 d；死亡病例。≥2次因同種疾病住院的病例僅入選首次住院病歷。

1.2 評價方法及標準 通過查閱電子病歷，記錄患者姓名、病歷號、性別、年齡、體質量、住院時間、臨床診斷、抗凝藥物使用情況（包括用法用量、療程、抗凝指征）、血肌酐/內生肌酐清除率，對患者抗凝藥物的PIM進行評價及分析。

1.3 評價標準 基于2015版Beers標準［3-4］老年患者基于腎功能盡可能避免或減少劑量的非感染藥物種類及建議（見表1）、藥品說明書及抗凝治療、預防DVT等指南中推薦的給藥方法［5-13］（見表2），結合醫(yī)院抗凝藥物目錄（目前醫(yī)院可以使用的抗凝藥物：利伐沙班片和依諾肝素注射液，不包括華法林），整理適合住院老年患者抗凝治療PIM評價的標準，對病例進行點評與分析。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用Excel 軟件對基本信息進行統(tǒng)計分析；應用SAS 10.0軟件進行數據統(tǒng)計，計量資料以（）表示；計數資料采用構成比描述。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 基于2015版Beers標準老年患者基于腎功能盡可能避免或減少劑量的抗凝藥物種類及建議Table 1 Lists and recommended administration methods of anticoagulant drugs in 2 015 American Geriatrics Society Beers Criteria

2 結果

2.1 一般資料 192例患者中，男109例，女83例；平均年齡（70.5±3.9）歲；漢族157例，維吾爾族21例，其他14例；肌酐清除率（CrCl）為（62.1±20.2）ml/min；ACS抗凝治療36例（18.8%），DVT抗凝治療11例（5.7%），病程記錄抗血小板聚集1例（0.5%），動脈硬化抗凝治療1例（0.5%），左房室瓣關閉不全抗凝治療1例（0.5%），AF抗凝治療32例（16.7%），PE抗凝治療9例（4.7%），骨科術后預防DVT 39例（20.3%），慢性血栓栓塞性肺動脈高壓癥抗凝治療1例（0.5%），內科預防DVT 52例（27.1%），普外科術后預防DVT 6例（3.2%），心尖部室壁瘤抗凝治療2例（1.0%），主動脈瓣關閉不全抗凝治療1例（0.5%）。

2.2 PIM發(fā)生情況 192例患者中發(fā)生抗凝藥物PIM 84例，發(fā)生率為43.8%。其中使用利伐沙班40例，PIM發(fā)生率為20.0%（8/40）；使用依諾肝素152例，PIM發(fā)生率為50.0%（76/152）。

2.3 不同抗凝指征患者PIM分布 40例使用利伐沙班的患者中，AF 21例（52.5%），骨科術后預防DVT 9例（22.5%），其他10例（25.0%）；152例使用依諾肝素的患者中，內科預防DVT 50例（32.9%），ACS抗凝治療36例（23.7%），骨科術后預防DVT 30例（19.7%），其他36例（23.7%，見表3）。

84例發(fā)生PIM的患者中，其中內科預防DVT 30例（35.7%），ACS抗凝治療21例（25.0%），骨科術后預防DVT 10例（11.9%），AF抗凝治療8例（9.5%），其他抗凝指征15例（17.9%）；主要表現為療程不足（31例，36.9%）、劑量不足（20例，23.8%）、基于腎功能盡可能避免或減少劑量（17例，20.2%）、其他不合理原因（16例，19.1%，見表4）。

表2 基于說明書及疾病指南中利伐沙班和依諾肝素的給藥方法Table 2 Methods of administration of rivaroxaban and enoxaparin based on the drug package inserts and the guidelines for anticoagulation

表3 抗凝藥物在不同抗凝指征的使用情況〔n（%）〕Table 3 Status of the use of rivaroxaban and enoxaparin in different anticoagulant indications

3 討論

Beers標準在1991年提出，目的是改善老年用藥選擇，減少老年不適當用藥［14-15］。2015版Beers標準新增加了根據患者的腎功能應避免或需要對劑量調整的非抗感染藥物，主要是突出在老年患者中容易被忽略的且需調整劑量的藥物，涉及的抗凝藥物包括：阿哌沙班、達比加群酯、依度沙班、依諾肝素、磺達肝癸鈉、利伐沙班［2］。其中阿哌沙班在患者CrCl＜25 ml/min時避免使用，達比加群酯、依度沙班、依諾肝素、利伐沙班在CrCl＜30 ml/min時避免使用，依度沙班和利伐沙班在CrCl為30～50 ml/min時應降低劑量，其理由均為增加出血風險。因此，本研究采用2015版Beers標準根據患者的腎功能應避免或需要對劑量調整的非抗感染藥物中抗凝藥物的種類和建議及相關指南作為PIM評價標準，評價本院老年住院患者PIM發(fā)生情況。

在發(fā)達國家，約30%的65歲以上患者服用5種或更多種類的藥物。雖然多數患者可能從多重用藥（定義為＞5種處方藥）中受益，但老年人因衰老的生理變化所導致的藥動學和藥效學反應的改變，增加了藥物不良反應事件發(fā)生風險。在老年人常用藥物中約有1/5可能不適當，在養(yǎng)老院老年人中增大到1/3。從醫(yī)療費用小組（MEPS）調查數據發(fā)現，至少有41%老年人在2009—2010年存在PIM（根據2012年Beers標準）。盡管PIM發(fā)生率在2009—2010年較2006—2007年從45.5%下降到40.8%，仍有近一半老年人存在PIM［16］。目前關于抗凝藥物PIM情況尚不十分清楚，本研究結果表明：本院老年住院患者抗凝藥物PIM發(fā)生例數為84例，發(fā)生率為43.8%，其中使用利伐沙班發(fā)生PIM例數為8例，使用依諾肝素發(fā)生PIM例數為76例?？寡“寰奂?、動脈硬化抗凝治療不屬于利伐沙班適應證，建議臨床醫(yī)師嚴格按照說明書及指南規(guī)范使用抗凝藥物，以減少PIM發(fā)生［17］。低分子肝素鈉的PIM主要分布在內外科預防DVT療程不足及ACS抗凝劑量不足等方面，劑量不足或療程不足均可能導致血栓事件的發(fā)生。

本研究基于2015版Beers標準中老年患者基于腎功能盡可能避免或減少劑量的抗凝藥物PIM發(fā)生率為8.9%，占抗凝藥物不合理用藥的20.2%。老年患者腎功能呈生理性減退，按一般常用量接受主要經腎臟排泄的藥物時，由于藥物自腎臟排出減少，可導致藥物在體內蓄積，血藥濃度增高，易發(fā)生藥物不良反應。而抗凝藥物阿哌沙班在患者CrCl＜25 ml/min時避免使用，達比加群酯、依度沙班、依諾肝素、利伐沙班在CrCl＜30 ml/min時避免使用，依度沙班和利伐沙班在CrCl為30～50 ml/min應降低劑量，其理由均為增加出血風險。因此在老年患者使用以上藥物時建議臨床醫(yī)師應檢測內生肌酐清除率或者通過血肌酐計算CrCl，給老年患者適當抗凝藥物的劑量。

從不同抗凝指征患者的PIM分布可知，目前醫(yī)院住院患者內科預防DVT、ACS抗凝治療、骨科術后預防DVT的PIM發(fā)生率較高，其不合理的主要原因為劑量不足、療程不足、腎功能減退時繼續(xù)使用等情況。韓吉等［18］以Beers標準（2012版）為主要依據，對500例年齡65～93歲老年住院患者PIM進行評價，結果表明：74例（14.8%）患者至少存在1種PIM，共發(fā)生不適當用藥90例次，其中79例次（87.8%）屬于老年人應避免使用的PIM，5例次（5.6%）屬于特定疾病或生理狀態(tài)下的PIM，6例次（6.6%）屬于老年人需慎用的PIM。目前尚未檢索到關于使用Beers標準評價老年患者抗凝藥物PIM的相關文獻。劉妮等［19］對某三甲醫(yī)院接受骨科大手術治療的患者進行抗凝藥物使用的分析與評價，結果表明：使用的抗凝藥物有低分子肝素、磺達肝癸鈉和利伐沙班，抗凝藥物的使用率為75.2%，并未提及不合理用藥問題。

表4 不同抗凝指征患者的不合理用藥分布〔n（%）〕Table 4 Distribution of inappropriate anticoagulant drug use in the participants by the indication for anticoagulant therapy

本研究的局限性表現在排除死亡病例，主要考慮這些患者用藥存在一定的特殊性：死亡病例多涉及危重癥搶救，用藥品種較多，且多合并多種診斷，疾病種數較多，可能會影響到最終統(tǒng)計的結果。然而，死亡病例也存在不合理用藥風險，排除死亡病例可能導致本研究結果的真實情況。因此，在今后的研究中將對死亡病例進行專項統(tǒng)計與分析。

作者貢獻：范芳芳、姚莉進行文章的構思與設計、論文的修訂、對文章整體負責，監(jiān)督管理；胡蘭、姚莉進行研究的實施與可行性分析；姜倩、鄭麗麗進行數據收集、數據整理；范芳芳進行統(tǒng)計學處理、撰寫論文；范芳芳、胡蘭、姚莉進行結果的分析與解釋；姚莉負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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