劉桂偉，任維聃，姜國(guó)勝

結(jié)腸癌為胃腸道常見(jiàn)惡性腫瘤之一，左半結(jié)腸的特點(diǎn)是其解剖結(jié)構(gòu)特殊、大量細(xì)菌繁殖等，再加上腫瘤本身的消耗作用、手術(shù)創(chuàng)傷、抗生素的使用、放化療等多種因素的影響，可出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能低下以及腸黏膜屏障功能受損［1-2］、腸源性應(yīng)激反應(yīng)。而早期營(yíng)養(yǎng)支持治療既能糾正及預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良，還可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，但常規(guī)營(yíng)養(yǎng)支持效果有限。結(jié)腸癌術(shù)后體內(nèi)大量谷氨酰胺被消耗，自體合成無(wú)法滿(mǎn)足所需，體內(nèi)長(zhǎng)期低水平谷氨酰胺，可導(dǎo)致腸黏膜屏障萎縮、腸通透性增高、腸道細(xì)菌異位等［3］。為提高結(jié)腸癌患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)支持效果，同時(shí)減輕腸通透性、防止感染并發(fā)癥的發(fā)生，本研究在常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療基礎(chǔ)上聯(lián)合給予谷氨酰胺，治療左半結(jié)腸切除術(shù)后的結(jié)腸癌患者，以探討谷氨酰胺強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)的效果，為臨床治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前經(jīng)腸鏡、病理活檢確診為結(jié)腸腺癌；（2）美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；（3）行腹腔鏡左半結(jié)腸或擴(kuò)大左半結(jié)腸切除術(shù)；（4）簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理診斷為良性病變；（2）術(shù)前證實(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、術(shù)中見(jiàn)腹腔廣泛轉(zhuǎn)移；（3）嚴(yán)重心肺肝腎功能障礙、免疫系統(tǒng)缺陷；（4）急診病例，如急性腸梗阻、腸穿孔等；（5）精神及神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2 一般資料 選取2013年8月—2016年6月在滄州市中心醫(yī)院行左半結(jié)腸切除術(shù)治療的結(jié)腸癌患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組各40例。其中對(duì)照組男25例，女15例；年齡41～75歲，平均年齡（59.1±7.5）歲；腫瘤位于降結(jié)腸16例，結(jié)腸脾曲10例，乙狀結(jié)腸14例；術(shù)后病理類(lèi)型為高分化癌16例，中分化癌14例，低分化癌10例；TNM分期為Ⅰ期7例，Ⅱ期17例，Ⅲ期16例。觀察組男21例，女19例；年齡40～78歲，平均年齡（61.4±7.0）歲；腫瘤位于降結(jié)腸15例，結(jié)腸脾曲9例，乙狀結(jié)腸16例；術(shù)后病理類(lèi)型為高分化癌18例，中分化癌15例，低分化癌7例；TNM分期為Ⅰ期7例，Ⅱ期17例，Ⅲ期16例。兩組患者性別、年齡、腫瘤位置、病理類(lèi)型、TNM分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2性別=0.654， t年齡=0.343，χ2腫瘤位置=0.521，χ2病理類(lèi)型=0.246，χ2TNM分期=0.214，P＞0.05）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 方法 患者均行左半結(jié)腸切除術(shù)，并于術(shù)后第1～7天接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療。根據(jù)患者體質(zhì)量估算每日所需能量，給予等熱量（25 kcal·kg-1·d-1）、等氮（0.15～0.20 g·kg-1·d-1）營(yíng)養(yǎng)支持。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液為能全力（能量密度1.0，紐迪希亞制藥）。對(duì)于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充不足的部分由腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。觀察組在腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液中添加丙氨酰-谷氨酰胺（力太，華瑞制藥有限公司）100 ml/d，相當(dāng)于20 g谷氨酰胺。

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)實(shí)施方法：術(shù)前1 d于胃腔內(nèi)留置鼻空腸營(yíng)養(yǎng)管，術(shù)中將營(yíng)養(yǎng)管引導(dǎo)至Treitz韌帶遠(yuǎn)端20 cm空腸；也可行空腸造瘺術(shù)，在距離Treitz韌帶20 cm空腸處置入空腸營(yíng)養(yǎng)管，并由左上腹引出體外。于術(shù)后1 d開(kāi)始滴注腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)液，滴速20～30 ml/h，隨后逐漸增加滴速，第2天為30～40 ml/h，第3～7天為50～70 ml/h。采取輸液泵勻速滴注，體外用恒溫加熱器將營(yíng)養(yǎng)液加溫至35～40 ℃。定時(shí)對(duì)營(yíng)養(yǎng)管采用溫開(kāi)水進(jìn)行沖管，避免營(yíng)養(yǎng)管阻塞。兩組腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療時(shí)間均為7 d。

1.4 觀察指標(biāo) （1）腸通透性相關(guān)指標(biāo)：分別于術(shù)前1 d、術(shù)后2 d、7 d留取兩組患者晨尿，采用高效液相色譜法測(cè)定尿乳果糖/甘露醇（L/M）比值；抽取患者空腹靜脈血2 ml，以3 500 r/min離心5 min，離心半徑為8 cm，采用改良酶學(xué)分光光度法測(cè)定血漿二氨氧化酶（DAO）、D-乳酸，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平。（2）營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)：分別于術(shù)前1 d、術(shù)后2 d、7 d，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清清蛋白、前清蛋白水平。（3）腸鳴音恢復(fù)時(shí)間與住院時(shí)間。（4）感染并發(fā)癥：包括切口感染、腸道感染、尿路感染、腹腔感染、肺部感染。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采取SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或雙因素重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前1 d、術(shù)后2 d、7 d腸通透性相關(guān)指標(biāo)比較 治療方法與時(shí)間對(duì)尿L/M比值不存在交互作用（P＞0.05），對(duì)血漿DAO、血漿D-乳酸、TNF-α水平存在交互作用（P＜0.05）；治療方法對(duì)尿L/M比值、血漿DAO、血漿D-乳酸、TNF-α水平的影響，主效應(yīng)顯著（P＜0.001）；時(shí)間對(duì)尿L/M比值、血漿DAO、血漿D-乳酸、TNF-α水平的影響，主效應(yīng)顯著（P＜0.001）。其中對(duì)照組和觀察組術(shù)后2、7 d尿L/M比值、血漿DAO、血漿D-乳酸、TNF-α水平高于術(shù)前1 d，術(shù)后7 d尿L/M比值、血漿DAO、血漿D-乳酸、TNF-α水平低于術(shù)后2 d，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組術(shù)后2、7 d尿L/M比值、血漿DAO、血漿D-乳酸、TNF-α水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 兩組患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較 治療方法和時(shí)間對(duì)清蛋白和前清蛋白水平存在交互作用（P＜0.001）；治療方法對(duì)清蛋白水平的影響，主效應(yīng)不顯著（P＞0.05）；治療方法對(duì)前清蛋白水平的影響，主效應(yīng)顯著（P＜0.001）；時(shí)間對(duì)清蛋白和前清蛋白水平的影響，主效應(yīng)顯著（P＜0.001）。其中對(duì)照組術(shù)后2、7 d清蛋白和前清蛋白水平均低于術(shù)前1 d，術(shù)后7 d清蛋白和前清蛋白水平均高于術(shù)后2 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組術(shù)后2 d清蛋白和前清蛋白水平低于術(shù)前1 d，術(shù)后7 d清蛋白和前清蛋白水平高于術(shù)后2 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組術(shù)后2、7 d清蛋白和前清蛋白水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 兩組患者腸鳴音恢復(fù)時(shí)間與住院時(shí)間比較 觀察組腸鳴音恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表3 兩組患者腸鳴音恢復(fù)時(shí)間與住院時(shí)間比較（，d）Table 3 Comparison of time needed to recover the bowel sound and duration of hospitalization between the two groups

表3 兩組患者腸鳴音恢復(fù)時(shí)間與住院時(shí)間比較（，d）Table 3 Comparison of time needed to recover the bowel sound and duration of hospitalization between the two groups

組別 例數(shù) 腸鳴音恢復(fù)時(shí)間 住院時(shí)間對(duì)照組 40 1.9±0.4 17.4±3.8觀察組 40 1.5±0.6 14.2±2.6 t值 2.846 4.453 P值 0.006 ＜0.001

2.4 兩組患者感染并發(fā)癥發(fā)生率比較 觀察組感染并發(fā)癥發(fā)生率為7.5%（3/40），低于對(duì)照組的27.5%（11/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.486，P=0.019，見(jiàn)表4）。

表4 兩組患者感染并發(fā)癥發(fā)生率〔n（%）〕Table 4 Incidence of infectious complications in the two groups

3 討論

胃腸道惡性腫瘤可直接影響患者的進(jìn)食與營(yíng)養(yǎng)的消化吸收，引發(fā)營(yíng)養(yǎng)不良［4］。結(jié)腸癌高發(fā)于中老年人，老年患者本身機(jī)體各項(xiàng)功能處于衰退中，加之受到惡性腫瘤的消耗，可進(jìn)一步引起營(yíng)養(yǎng)吸收障礙，加重營(yíng)養(yǎng)不良［5］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后2 d血清清蛋白、前清蛋白水平均較術(shù)前1 d下降，術(shù)后7 d有所升高，圍術(shù)期營(yíng)養(yǎng)不良可直接關(guān)系術(shù)后機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)與手術(shù)創(chuàng)傷的恢復(fù)，是影響預(yù)后的重要因素之一［6-8］。因此，對(duì)于結(jié)腸癌根治術(shù)患者術(shù)后早期給予營(yíng)養(yǎng)支持至關(guān)重要。與腸外營(yíng)養(yǎng)相比，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)更符合生理特征，有助于促進(jìn)腸黏膜屏障功能的恢復(fù)。營(yíng)養(yǎng)支持的目的不僅在于術(shù)后的輔助支持效果，更是一種可靠的治療手段，科學(xué)合理、積極有效的營(yíng)養(yǎng)支持方案對(duì)改善及保護(hù)器官功能、促進(jìn)免疫恢復(fù)等具有重要價(jià)值。本研究對(duì)左半結(jié)腸切除術(shù)患者術(shù)后早期使用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充不足的部分再給予腸外營(yíng)養(yǎng)。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)有助于改善腸黏膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，促進(jìn)腸黏膜功能的恢復(fù)，進(jìn)而改善腸道免疫功能，減少內(nèi)毒素與細(xì)菌的釋放，同時(shí)有助于刺激腸道消化液與激素分泌，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，抑制腸源性高代謝反應(yīng)與炎性反應(yīng)，減少感染并發(fā)癥的發(fā)生［9］。

表1 兩組患者腸通透性相關(guān)指標(biāo)比較（）Table 1 Comparison of values of intestinal permeability indexes between the two groups measured on the day before surgery，on the 2nd and 7th days after surgery

表1 兩組患者腸通透性相關(guān)指標(biāo)比較（）Table 1 Comparison of values of intestinal permeability indexes between the two groups measured on the day before surgery，on the 2nd and 7th days after surgery

注：L/M=乳果糖/甘露醇，DAO=二氨氧化酶，TNF-α=腫瘤壞死因子α；與同組術(shù)前1 d比較，aP＜0.05；與同組術(shù)后2 d比較，bP＜0.05；與對(duì)照組比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) 尿L/M比值 血漿DAO（U/ml） 血漿D-乳酸（mmol/L） TNF-α（pg/ml）術(shù)前1 d 術(shù)后2 d 術(shù)后7 d 術(shù)前1 d 術(shù)后2 d 術(shù)后7 d 術(shù)前1 d 術(shù)后2 d 術(shù)后7 d 術(shù)前1 d 術(shù)后2 d 術(shù)后7 d對(duì)照組 40 0.030±0.006 0.055±0.011a 0.042±0.013ab 1.67± 0.26 25.74±6.17a 7.35± 1.45ab 0.43± 0.08 6.65± 1.26a 2.12± 0.62ab 4.08± 0.94 32.34±4.97a 12.43±3.35ab觀察組 40 0.028±0.005 0.048±0.009ac 0.034±0.012abc 1.63± 0.23 18.45±5.25ac 4.15± 1.24abc 0.42± 0.07 5.76± 1.45ac 1.08± 0.58abc 4.12± 0.87 25.46±3.44ac 7.78± 1.72abc F值 F交互=0.875，F(xiàn)組間=15.125，F(xiàn)時(shí)間=52.125 F交互=19.460，F(xiàn)組間=50.230，F(xiàn)時(shí)間=593.390 F交互=8.553，F(xiàn)組間=25.991，F(xiàn)時(shí)間=735.418 F交互=28.550，F(xiàn)組間=108.420，F(xiàn)時(shí)間=1311.830 P值 P交互=0.423，P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001

表2 兩組患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較（，g/L）Table 2 Comparison of values of albumin and prealbumin between the two groups measured on the day before surgery，on the 2nd and 7th days after surgery

表2 兩組患者營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較（，g/L）Table 2 Comparison of values of albumin and prealbumin between the two groups measured on the day before surgery，on the 2nd and 7th days after surgery

注：與同組術(shù)前1 d比較，aP＜0.05；與同組術(shù)后2 d比較，bP＜0.05；與對(duì)照組比較，cP＜0.05

前清蛋白術(shù)前1 d 術(shù)后2 d 術(shù)后7 d 術(shù)前1 d 術(shù)后2 d 術(shù)后7 d對(duì)照組 40 41.3±8.0 31.2±6.8a 36.7±5.4ab 0.27±0.07 0.16±0.05a 0.21±0.05ab觀察組 40 40.1±7.4 35.2±5.8ac 41.2±6.2bc 0.26±0.05 0.19±0.04ac 0.28±0.06bc F值 F交互=8.771，F(xiàn)組間=0.920，F(xiàn)時(shí)間=30.801 F交互=9.130，F(xiàn)組間=16.160，F(xiàn)時(shí)間=50.090 P值 P交互＜0.001，P組間=0.342，P時(shí)間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時(shí)間＜0.001組別 例數(shù) 清蛋白

谷氨酰胺為機(jī)體條件必需氨基酸，是腸黏膜上皮細(xì)胞以及免疫細(xì)胞的重要底物，在機(jī)體應(yīng)激與病理狀態(tài)下，體內(nèi)谷氨酰胺消耗量顯著升高，可影響腸黏膜功能以及免疫功能的維持，故適當(dāng)補(bǔ)充外源性谷氨酰胺有助于促進(jìn)機(jī)體內(nèi)合成蛋白質(zhì)，糾正負(fù)氮平衡，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，促進(jìn)腸屏障功能的恢復(fù)［10-11］。谷氨酰胺可促進(jìn)上皮細(xì)胞再生以及損傷細(xì)胞的清除，促使?jié){細(xì)胞分泌出分泌型免疫球蛋白A（SIgA）并于腸腔內(nèi)包被細(xì)菌，刺激腸壁固有層的淋巴細(xì)胞釋放干擾素α、白介素等，進(jìn)而維持腸屏障功能，避免腸源性感染的發(fā)生［12］。為提高左半結(jié)腸切除術(shù)后早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療效果，本研究在常規(guī)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療基礎(chǔ)上聯(lián)合給予丙氨酰-谷氨酰胺治療。盡管兩組術(shù)后2 d血清清蛋白、前清蛋白水平較術(shù)前1 d下降，但觀察組術(shù)后2 d血清清蛋白和前清蛋白水平高于對(duì)照組，且術(shù)后7 d與術(shù)前1 d血清清蛋白和前清蛋白水平比較無(wú)差異。提示，結(jié)腸癌根治術(shù)后早期應(yīng)用谷氨酰胺強(qiáng)化腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，可有效促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，對(duì)營(yíng)養(yǎng)失衡狀態(tài)進(jìn)行有效糾正。另外，本研究結(jié)果還顯示，觀察組腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間均短于對(duì)照組，表明谷氨酰胺強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)支持可加快術(shù)后胃腸功能恢復(fù)，縮短住院時(shí)間。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后2 d、7 d尿L/M比值、血漿DAO、血漿D-乳酸、TNF-α水平均較術(shù)前1 d升高，術(shù)后7 d上述指標(biāo)低于術(shù)后2 d。其中尿L/M比值直接反映腸黏膜通透性，該比值越高提示腸黏膜通透性越高。血漿DAO主要反映腸黏膜上皮受損與修復(fù)情況，DAO水平越高提示腸黏膜上皮受損越嚴(yán)重。D-乳酸水平升高是生物屏障與機(jī)械屏障受損的共同結(jié)果。TNF-α水平上升可引起及加重腸黏膜屏障功能破壞，嚴(yán)重時(shí)可致腸功能衰竭。上述研究結(jié)果表明，左半結(jié)腸切除術(shù)后早期可發(fā)生腸通透性增加，腸屏障功能受損［13］。其原因考慮與以下因素有關(guān)：（1）術(shù)前已出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，大腸埃希菌、腸球菌增多，雙歧桿菌減少，與結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)；（2）擇期手術(shù)患者術(shù)前腸道準(zhǔn)備，如機(jī)械灌腸、腸道去污引起的過(guò)度腹瀉，可致腸上皮細(xì)胞及細(xì)胞表面黏液層遭到破壞，引起機(jī)械屏障受損；（3）抗生素的應(yīng)用抑制雙歧桿菌生長(zhǎng)，也可導(dǎo)致腸內(nèi)原有菌群失調(diào)，引起腸通透性增加；（4）手術(shù)創(chuàng)傷與出血進(jìn)一步損傷腸黏膜屏障，導(dǎo)致腸道細(xì)菌移位。秦震聲等［13］研究顯示，除手術(shù)可對(duì)腸黏膜形成損害外，禁食也可引起腸黏膜萎縮與破壞，長(zhǎng)期禁食更可發(fā)生內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與完整性的喪失，使腸道病原體更易穿透受損的腸黏膜而發(fā)生移位，并擴(kuò)散至體循環(huán)中。術(shù)后早期營(yíng)養(yǎng)支持不僅能避免營(yíng)養(yǎng)失衡，維持機(jī)體正常代謝所需，還可減少感染并發(fā)癥的發(fā)生，促進(jìn)腸黏膜屏障功能的恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，觀察組腸道感染、尿路感染、腹腔感染等感染并發(fā)癥發(fā)生率低于對(duì)照組。表明谷氨酰胺強(qiáng)化腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持在防止細(xì)菌移位、降低感染并發(fā)癥方面效果突出。

綜上所述，對(duì)左半結(jié)腸切除術(shù)患者給予谷氨酰胺強(qiáng)化腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持可有效維持腸黏膜通透性，保護(hù)腸黏膜屏障功能，改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況，減少感染并發(fā)癥發(fā)生，促進(jìn)術(shù)后機(jī)體快速恢復(fù)，縮短住院時(shí)間。

作者貢獻(xiàn)：劉桂偉、任維聃進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；劉桂偉進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集，進(jìn)行結(jié)果分析與解釋?zhuān)瑢?duì)文章整體負(fù)責(zé)；任維聃進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、撰寫(xiě)論文；姜國(guó)勝進(jìn)行論文修訂、質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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