龐秀娥 孫紅霞 洪文武 甘泉 陳光

[摘要] 目的 探討瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂對(duì)缺血性腦卒中患者血管內(nèi)皮功能的影響及療效。方法 將90例急性腦梗死患者隨機(jī)分為強(qiáng)化組（n=45）和普通組（n=45）。兩組均予以控制顱內(nèi)壓、血壓和血糖、抑制血小板聚集、神經(jīng)保護(hù)等基礎(chǔ)治療。普通組在此基礎(chǔ)上口服瑞舒伐他汀片10 mg，1次/d；強(qiáng)化組在此基礎(chǔ)上口服瑞舒伐他汀片20 mg，1次/d，兩組均連用8周。檢測(cè)并比較兩組治療前后血清血管性假血友病因子（vWF）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）和血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白（VE-cadherin）水平的變化，并比較其臨床效果及不良反應(yīng)。結(jié)果 治療8周后，兩組血清vWF、TM和VE-cadherin水平較前均不同程度下降，且強(qiáng)化組下降幅度比普通組更顯著（P<0.05）；同時(shí)在臨床總有效率上強(qiáng)化組（95.56%）明顯優(yōu)于普通組（82.22%） （χ2 =4.05，P<0.05）。普通組和強(qiáng)化組治療中分別出現(xiàn)不良反應(yīng)3例（6.67%）和6例（13.33%），癥狀較輕，兩組比較差異不明顯（χ2 =0.49，P>0.05）。結(jié)論 瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療缺血性腦卒中的療效顯著，能明顯改善其神經(jīng)功能缺損程度，安全性較好，其作用機(jī)制與其能降低血清vWF、TM和VE-cadherin水平，修復(fù)受損的血管內(nèi)皮，減少動(dòng)脈易損斑塊破裂，提高其穩(wěn)定性密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 缺血性腦卒中；瑞舒伐他?。粡?qiáng)化降脂；血管性假血友病因子；血栓調(diào)節(jié)蛋白；血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白

[中圖分類號(hào)] R743.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）01-0039-04

Influence and curative effect observation of rosuvastatin intensive lipid-lowering on vascular endothelial function of patients with ischemic stroke

PANG Xiue1 SUN Hongxia1 HONG Wenwu1 GAN Quan2 CHEN Guang2

1.Department of Neurology， Tiantai Peoples Hospital in Zhejiang Province，Tiantai 317200；2.VIP Department， Taizhou Hospital of Taizhou Enze Medical Center （Group）， Taizhou 317000，China

[Abstract] Objective To discuss the influence and curative effect observation of rosuvastatin intensive lipid-lowering on vascular endothelial function of patients with ischemic stroke. Methods 90 cases of patients with ischemic stroke were divided into strengthened group （n=45） and ordinary group （n=45）. The patients in two groups were given basic medical treatment， such as reducing intracranial pressure and dehydration， control of blood pressure and blood sugar， antiplatelet aggregation， neural protection and etc. The patients in ordinary group were given oral 10mg rosuvastatin Calcium Tablets， once a day， while the patients in strengthened group were additionally given 20 mg rosuvastatin Calcium Tablets， once a day for 8 weeks. The changes of serum Von willebrand factor（vWF）， Thrombomodulin（TM）and Vascular Endothelial-Cadherin （VE-Cadherin）levels of patients in two groups before and after medical treatment were detected， and the clinical curative effect and drug adverse reaction（DAR） were compared as well. Results After 8 weekstreatment， the serum vWF， TM and VE-cadherin levels of patients in two groups were obviously decreased than before with different degrees， and the declining rate in strengthened group was much higher than that in ordinary group（P<0.05）. Meanwhile，the total clinical efficiency in strengthened group（95.56%） was much higher than that in ordinary group （82.22% ）（χ2=4.05，P<0.05）. 3（6.67%） and 6（13.33%）cases of DAR were appeared in ordinary group and strengthened group during treatment with light symptom， and after comparing DAR of patients in two groups， no statistical differences were appeared（χ2=0.49，P>0.05）. Conclusion The rosuvastatin intensive lipid-lowering has significant curative effect on ischemic stroke， and can obviously improve the degree of neural function defect with high security， whose mechanism of action may have close effect on reducing serum vWF， TM and VE-cadherin levels， protect and remedy vascular endothelial function and improve the stability of vulnerable plaques.

[Key words] Ischemic strokearction； Rosuvastatin； Intensive lipid-lowering； Von willebrand factor（vWF）； Thrombomodulin （TM）； Vascular endothelial-cadherin （VE-Cadherin）

缺血性腦卒中是中老年患者常見(jiàn)急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由于腦部血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致的腦缺血性改變，其具有高發(fā)病率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率的臨床特點(diǎn)，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，需積極干預(yù)治療[1，2]。近年來(lái)隨著人口的老齡化，缺血性腦卒中的發(fā)病率、致死率及致殘率呈明顯升高趨勢(shì)，且年齡逐漸年輕，對(duì)患者的日常工作和生活質(zhì)量影響較大，甚至危及其生命。缺血性腦卒中的病因目前已知為頸動(dòng)脈粥樣硬化，而血管內(nèi)皮功能障礙參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊整個(gè)形成和發(fā)展過(guò)程，在缺血性腦卒中的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用[3，4]。血管內(nèi)皮功能直接測(cè)定較困難，目前多采用間接的血清學(xué)指標(biāo)測(cè)定，其中血管性假血友病因子（Von willebrand factor，vWF）、血栓調(diào)節(jié)蛋白（Thrombomodulin， TM）和血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白（Vascular endothelial-cadherin， VE-cadherin）是臨床上常用的血清學(xué)評(píng)估指標(biāo)[5-7]。他汀類藥是是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，臨床上研究發(fā)現(xiàn)除具有良好的降脂作用外，還能減少動(dòng)脈易損斑塊破裂提高其穩(wěn)定性，已廣泛應(yīng)用于腦卒中預(yù)防中。瑞舒伐他汀是一種臨床常用的他汀類降脂藥，其強(qiáng)化降脂治療缺血性腦卒中具有較好良好的效果，但其對(duì)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能的影響目前報(bào)道較少[8]。本研究分析了缺血性腦卒中患者予以瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂對(duì)血清vWF、TM和VE-cadherin水平的影響及療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2016年7月～2017年4月我院神經(jīng)科住院治療患者缺血性腦卒中患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《急性缺血性腦卒中診治指南（2010版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，經(jīng)頭顱CT或MRI等影像學(xué)檢查確證；（2）發(fā)病時(shí)間<24 h，且生命體征平穩(wěn)，意識(shí)清楚者。排除標(biāo)準(zhǔn)：以往有短暫性腦缺血發(fā)作、缺血性或出血腦卒中病史。隨機(jī)數(shù)字表分為強(qiáng)化組和普通組，各45例。兩組性別、年齡和發(fā)病時(shí)間等基線資料比較差異不明顯（P>0.05）。見(jiàn)表1。

1.2 方法

兩組均予以控制顱內(nèi)壓、血壓和血糖、抑制血小板聚集和神經(jīng)保護(hù)等基礎(chǔ)治療。普通組加用瑞舒伐他汀片（南京正大天晴制藥公司，規(guī)格：10 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080669） 10 mg，1次/d，口服；強(qiáng)化組加用瑞舒伐他汀片20 mg，1次/d，口服，兩組均連用8周。分析兩組治療前后血清血管內(nèi)皮功能指標(biāo)vWF、TM和VE-cadherin的變化，并比較其臨床效果及安全性。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清vWF、TM和VE-cadherin指標(biāo)檢測(cè) 采集晨起空腹8時(shí)許空腹靜脈血約5 mL，低溫3000 r/min離心將血清分離分裝，凍于-20℃ 冰箱，酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心（ELISA）法測(cè)定血清vWF、TM和VE-cadherin指標(biāo)。

1.3.2 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[9] 神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分按照改良愛(ài)丁堡斯堪的那維亞評(píng)分法，最高45分，最低0分。0～15分為輕度神經(jīng)功能缺失；16～30分為中度；31～45分為重度。根據(jù)其下降率[（1-治療后評(píng)分/治療前評(píng)分）×100%]評(píng)估其臨床效果。其中痊愈：下降率91%～100%，顯著進(jìn)步：下降率46%～90%，進(jìn)步：下降率18%～45%，無(wú)效：下降率≤17%?？偝裏o(wú)效均為總有效。

1.3.3 安全性 包括治療期間藥物不良反應(yīng)及血常規(guī)、肝腎功能的變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （x±s）表示，組間和組內(nèi)差異比較分別采用獨(dú)立t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1. 兩組血清vWF、TM和VE-cadherin指標(biāo)比較

治療前兩組血清vWF、TM和VE-cadherin指標(biāo)比較差異不明顯（P>0.05）。治療8周后，兩組血清vWF、TM和VE-cadherin指標(biāo)均明顯下降，且強(qiáng)化組下降幅度比普通組更顯著（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2. 兩組療效比較分析

治療8周后，在臨床總有效率上強(qiáng)化組（95.56%）優(yōu)于普通組（82.22%）（χ2 =4.05，P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

普通組治療中出現(xiàn)不良反應(yīng)3例（6.67%），分別為惡心、腹脹及皮疹各1例；強(qiáng)化組出現(xiàn)不良反應(yīng)6例（13.33%），其中惡心和便秘各2例，堿性磷酸酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高各1例，癥狀相對(duì)較輕微，均予以對(duì)癥治療或藥物保降轉(zhuǎn)氨酶治療后好轉(zhuǎn)。兩組比較差異不明顯（χ2=0.49，P>0.05）。

3 討論

近年來(lái)血管內(nèi)皮功能受損在缺血性腦卒中發(fā)病中的作用越來(lái)越受到臨床的重視，其中vWF、TM和VE-cadherin是目前研究較多的評(píng)估血管內(nèi)皮功能的血清學(xué)指標(biāo)[10-12]。vWF主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一種血管活性相關(guān)物質(zhì)，參與形成靜脈血栓和抑制凝血活性作用；TM主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一種具有抑制凝血活性的糖蛋白，參與抗凝血過(guò)程；VE-cadherin主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一種特異性鈣黏蛋白，通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)α、β連環(huán)蛋白相連構(gòu)成管狀結(jié)構(gòu)，使得血管內(nèi)皮維持完整[13-15]。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，vWF、TM和VE-cadherin等指標(biāo)從受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞中釋放入血，導(dǎo)致其血清指標(biāo)異常上調(diào)，因此，vWF、TM和VE-cadherin可反映血管內(nèi)皮系統(tǒng)損傷的程度，是評(píng)估血管內(nèi)皮功能紊亂的主要血清指標(biāo)。因此，調(diào)節(jié)血清vWF、TM和VE-cadherin指標(biāo)，保護(hù)與修復(fù)患者受損的血管內(nèi)皮功能可能是治療缺血性腦卒中的新方向及新途徑[16-18]。

大量研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥除具有良好的降脂作用外，還可降低炎性因子控制炎癥反應(yīng)和保護(hù)修復(fù)改善其血管內(nèi)皮功能，減少動(dòng)脈易損斑塊破裂提高其穩(wěn)定性，已廣泛應(yīng)用于腦卒中一、二級(jí)預(yù)防中，能明顯降低心肌梗死、缺血性腦卒中等心腦血管事件的發(fā)病率和死亡率，開(kāi)創(chuàng)了調(diào)脂治療的他汀時(shí)代[19-22]。目前臨床上多采用常規(guī)劑量的他汀類藥治療缺血性腦卒中，雖有一定的臨床效果，但其效果相對(duì)較差，近年來(lái)大多數(shù)醫(yī)生在臨床上逐漸加大他汀類藥的用量，采用大劑量的他汀類藥強(qiáng)化降脂治療缺血性腦卒中，發(fā)現(xiàn)其臨床效果較常規(guī)劑量的他汀類藥更佳，不增加藥物的副作用[23-25]。瑞舒伐他汀是臨床應(yīng)用較多的他汀類調(diào)脂藥，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶，減少膽固醇的合成，增加低密度脂蛋白受體數(shù)量，加快體內(nèi)LDL-C排泄，引起血漿LDL-C水平明顯下降，具有良好的降脂作用。劉玉府等[26]研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療缺血性腦卒中的效果佳，具有更強(qiáng)降脂作用，能明顯縮小頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，更好阻斷逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣斑塊的進(jìn)展。鄭建新等[27]研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療缺血性腦卒中能有效改善患者血脂水平，降低頸動(dòng)脈斑塊面積及中層內(nèi)膜厚度，延緩和逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展，減少患者腦卒中的復(fù)發(fā)率。本研究發(fā)現(xiàn)治療8周后，強(qiáng)化組vWF、TM和VE-cadherin水平比普通組下降幅度更顯著，且強(qiáng)化組臨床總有效率較普通組更佳，普通組和強(qiáng)化組的不良反應(yīng)癥狀較輕微。提示缺血性腦卒中予以瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療的療效明顯優(yōu)于常規(guī)劑量的瑞舒伐他汀，能明顯改善其神經(jīng)功能缺損程度，且不良反應(yīng)輕、安全性較好；并能降低血清血管內(nèi)皮功能指標(biāo)vWF、TM和VE-cadherin，修復(fù)受損的血管內(nèi)皮。本文推測(cè)瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療缺血性腦卒中除具有更強(qiáng)的調(diào)脂作用外，可能還通過(guò)降低血清vWF、TM和VE-cadherin指標(biāo)，糾正血管內(nèi)皮功能障礙，保護(hù)與修復(fù)受損的血管內(nèi)皮，減少動(dòng)脈易損斑塊破裂，提高其穩(wěn)定性，減少梗死灶面積，降低神經(jīng)功能缺損達(dá)到治療目的[27，28]。

總之，瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療缺血性腦卒中的療效顯著，能明顯改善其神經(jīng)功能缺損程度，安全性較好，其作用機(jī)制與其能降低血清血管內(nèi)皮功能指標(biāo)vWF、TM和VE-cadherin，修復(fù)受損的血管內(nèi)皮，減少動(dòng)脈易損斑塊破裂，提高其穩(wěn)定性密切相關(guān)。但本研究樣本量偏少及觀察時(shí)間偏短，必要時(shí)增加樣本量及延長(zhǎng)觀察時(shí)間，進(jìn)行深入的研究探討。

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（收稿日期：2017-09-13）