徐曉晨　劉躍輝 塔娜　黎雨珊　張東威

[摘要] 細胞色素P450 酶系（CYP450）是人體內參與藥物代謝的主要酶，CYP2C19是細胞色素P450 酶系中的一種。臨床上多種藥物在體內代謝時，均需要CYP2C19酶的參與。許多研究顯示，CYP2C19酶的活性受CYP2C19基因多態(tài)性的影響。本文就CYP2C19基因多態(tài)性及其在體內參與幾種藥物的代謝情況進行分析與總結。

[關鍵詞] CYP2C19基因多態(tài)性；藥物代謝；氯吡格雷；質子泵抑制劑

[中圖分類號] R446.11 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）01-0165-04

Study on CYP2C19 gene polymorphism and its metabolism-related drugs

XU Xiaochen LIU Yuehui TA Na LI Yushan ZHANG Dongwei

Department of Neurology， Affiliated Hospital of Inner Mongolia University for the Nationalities， Tongliao 028000， China

[Abstract] Cytochrome P450 enzyme system（CYP450） is the main enzyme involved in drug metabolism in the human body， and CYP2C19 is one of the cytochrome P450 enzymes. Clinically， when a variety of drugs are involved in vivo metabolism， they need the participation of CYP2C19 enzyme. Many studies have shown that the activity of CYP2C19 enzyme is affected by the CYP2C19 gene polymorphism. This article analyzes and summarizes the CYP2C19 gene polymorphism and its metabolic profile in several drugs in vivo.

[Key words] CYP2C10 gene polymorphism； Drug metabolism； Clopidogrel； Proton pump inhibitor

臨床上許多患有同一疾病的個體在應用同種藥物時藥物的療效可能存在差異，可能與患者的遺傳，非遺傳宿主因素（年齡、性別、病理生理條件等因素）相關，也可能與環(huán)境因素（飲食、吸煙等情況）相關[1]，還可能與藥物代謝的個體差異有關。其中細胞色素P450酶系（CYP450）是人體內參與藥物代謝的主要酶，約參與臨床70%～80%的藥物代謝的Ⅰ期反應[2]，即藥物在酶的作用下進行氧化、還原和水解反應的過程。CYP2C19酶約占細胞色素P450 酶系的20%[3]。CYP2C19酶的活性不僅僅與遺傳多態(tài)性相關，還與其他一些外在因素相關，但遺傳多態(tài)性在其中占主要地位。根據(jù)藥物代謝能力的不同，通常將臨床上的患者分為四種表型，超強代謝型（UM）、強代謝型（EM）、中間代謝型（IM）和弱代謝型（PM）。本文就CYP2C19基因多態(tài)性及與其代謝相關的幾種不同藥物進行研究和分析。

1 CYP2C19基因及其多態(tài)性

CYP2C19酶又稱S-美芬妥英羥化酶，是1993年在S-美芬妥英羥化代謝的研究中被發(fā)現(xiàn)的[4]，是參與人體內主要藥物代謝的酶類之一，其存在于肝微粒體上，約參與代謝的藥物約占全部藥物代謝的10%～12%[3]。CYP2C19編碼的基因位于人類第10號染色體的q24，1-q24，3[5]，包含了9個外顯子和8個內含子。迄今為止已確定CYP2C19基因存在30多個等位基因的突變體[6]，其中大多數(shù)等位基因編碼部分或全部活性喪失的酶[7-8]。CYP2C19*1被認為是編碼正常酶活性的野生型。CYP2C19*2、CYP2C19*3為主要突變基因型，所表達的酶活性減低[1]，占無功能基因的95%[9]。CYP2C19*2是由于外顯子5第681位堿基發(fā)生G>A突變，導致轉錄時出現(xiàn)錯誤；而CYP2C19*3是由于外顯子4第636位堿基發(fā)生G>A突變，提前產生終止密碼子，造成翻譯過程的意外終止[10]，最終都可導致酶的失活。2006年，Sim等命名的CYP2C19*17被認為可以增強酶的活性[11]。CYP2C19基因存在種族與地區(qū)的差異，多項研究顯示CYP2C19*2等位基因在中國人群、美國黑人、大洋洲人群中所占比例較高，CYP2C19*3等位基因相較CYP2C19*2等位基因突變頻率低，但其在日本人群、中國人群中出現(xiàn)頻率仍高于其他地區(qū)。CYP2C19*17等位基因在地中海歐洲及中東地區(qū)人群中出現(xiàn)更為頻繁[12]。CYP2C19基因除在不同種族中存在差異外，在我國各民族人群中也有不同。

2 CYP2C19基因多態(tài)性與藥物代謝的關系

2.1 氯吡格雷

氯吡格雷是噻吩吡啶類的抗血小板聚集藥物，在1997年時被美國FDA認定為缺血性腦卒中、心肌梗死等疾病二級預防的理想藥物。其在體外無活性，在體內經肝臟細胞色素P450酶系可使小部分氯吡格雷轉化為具有活性的代謝產物，通過阻斷二磷酸腺苷（ADP）受體抑制血小板聚集，進而起到阻止病理性血栓形成的作用。細胞色素P450酶系中CYP2C19酶是氯吡格雷在機體內代謝的關鍵酶，而CYP2C19酶的活性受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，因此對于氯吡格雷的藥物代謝動力學及藥效學反應取決于其基因的多態(tài)性[13]。影響血小板的聚集和代謝的主要基因型為CYP2C19*2、*3、*17三種[14]。有些研究[15-16]認為CYP 2C19*2、CYP2C19*3基因型攜帶者對氯吡格雷的代謝活性相對于CYP2C19基因野生型低，攜帶CYP2C19*2、CYP2C19*3基因型的缺血性卒中、心肌梗死人群在常規(guī)服用氯吡格雷進行抗血小板聚集治療后，其作用效果不能達到預期標準，未能起到抗血小板聚集的作用，仍再次或反復發(fā)生血栓及栓塞事件，此稱為氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）[17]。目前對于氯吡格雷抵抗尚無統(tǒng)一、規(guī)范的定義，多數(shù)研究傾向于以下兩種：一種是基于臨床的定義，指缺血性心腦血管疾病的患者在給予規(guī)范的氯吡格雷治療后，仍再次發(fā)生缺血事件。另一種是基于實驗室的定義，指雖給予氯吡格雷標準化治療，但經實驗室檢測其血小板活性未能得到有效抑制。有研究[18]認為CYP2C19*17可增加氯吡格雷的代謝活性及出血風險，也有研究[19]認為CYP2C19*17基因型突變率較低，其與氯吡格雷的代謝活性、氯吡格雷抵抗無明顯相關性。因此，在臨床上常對服用氯吡格雷的心腦血管疾病患者檢測其CYP2C19基因，以明確其基因型，避免某些攜帶無功能型基因的患者在服用氯吡格雷進行缺血性腦卒中的一級、二級預防治療后，仍再發(fā)腦卒中，不能有效發(fā)揮氯吡咯雷的抗血小板聚集作用。

2.2 質子泵抑制劑（proton pump inhibitions，PPIs）

PPIs作為目前臨床上抑酸作用最強的藥物，廣泛應用于消化系統(tǒng)疾病的治療中。其在體內經細胞色素P450酶系代謝，雖然CYP3A4也參與代謝部分PPIs藥物，但是CYP2C19基因對PPIs治療效果影響最大[20]，PPIs在藥動學、藥效學等方面高度依賴CYP2C19酶的活性，并受CYP2C19基因多態(tài)性的影響。CYP2C19*2、*3基因催化活性減弱的酶，故攜帶CYP2C19*2、*3基因型時藥物的代謝能力減低，進而可影響藥物的活性。除了CYP2C19*2、*3基因型突變對PPIs代謝影響較大外，CYP2C19*17也參與其中[21]，近年來發(fā)現(xiàn)CYP2C19*17在白種人中與消化性潰瘍疾病相關[22]。六種被美國FDA批準應用的PPIs藥物分別為奧美拉唑，泮托拉唑，埃索美拉唑，右蘭索拉唑，蘭索拉唑，雷貝拉唑，其對CYP2C19基因的依賴程度有差別[23-24]。第一代PPIs（奧美拉唑）代謝主要依賴細胞色素P450 酶系，因此其受CYP2C19基因影響較大，CYP2C19*2、*3基因型的人群服用奧美拉唑后，藥物清除率降低，可在體內維持較高血藥濃度，因此抑酸的效果較好[25]，而雷貝拉唑與埃索美拉唑與CYP2C19基因多態(tài)性基本無相關性[26]。

2.3 抗抑郁藥物

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）是目前藥物治療抑郁障礙的首選[27]。西酞普蘭、艾司西酞普蘭是治療重癥抑郁的常用藥物，艾司西酞普蘭是其中作用效果最強的一種[28]，其與其他藥物相比具有療效好、起效快、不良反應少等特點[29]。有研究證實CYP2C19酶參與體內西酞普蘭向初級代謝產物去甲基西酞普蘭的轉化過程。由于CYP2C19*2為弱代謝型基因，導致西酞普蘭向去甲基西酞普蘭的轉化過程受到抑制，西酞普蘭可在體內維持較高血藥濃度，因此攜帶CYP2C19*2等位基因型的患者藥物療效相對較好[30]。其他細胞色素P450酶也有參與西酞普蘭的代謝，但其作用相對較小[31]。在臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)，部分患者對艾司西酞普蘭的治療效果未能達到預期[32]，這可能與抑郁癥的發(fā)生、治療過程中多種影響因素有關，而基因多態(tài)性是其中的一個影響因素[33]。

2.4 抗真菌藥物

伏立康唑是新一代三唑類抗真菌藥物，主要通過抑制三唑類藥物的分子靶CYP450 依賴性14α-羊毛甾醇脫甲基酶的活性，起到抑制真菌的作用。相比傳統(tǒng)抗真菌類藥物，其具有抗菌譜廣，抗菌作用強的功效，主要為侵襲性曲霉菌、播散性念珠菌等感染的一線抗真菌類藥物[34]。在體內主要通過細胞色素P450酶系同工酶CYP2C19代謝[35]。有研究[36]認為CYP2C19基因多態(tài)性與伏立康唑的療效及不良反應相關。CYP2C19*2、*3基因型攜帶者服用伏立康唑后血藥濃度較高，半衰期長，療效更顯著[37]，但不良反應的發(fā)生率也較高。

2.5其他藥物

CYP2C19參與幾十種藥物代謝，除上文所述的幾種藥物外，還包括抗癲癇藥物：丙戊酸鈉、苯妥英鈉等[38-39]。由于丙戊酸鈉的肝腎功能損傷較大，不良反應較多，臨床上服用此類藥物的患者需要檢測丙戊酸鈉的血藥濃度，根據(jù)其結果調整藥物劑量。許多研究顯示，CYP2C19可影響丙戊酸鈉的血藥濃度，是影響其給藥劑量的重要因素之一[40]，攜帶弱代謝CYP2C19*2、*3基因型的人群其酶的催化作用減弱，服用丙戊酸鈉后血藥濃度在體內較高，因此在服用此類藥物時可適當減少藥物劑量，減少并發(fā)癥的產生[41]。磺脲類的降糖藥物，如格列齊特、格列喹酮等也受CYP2C19基因多態(tài)性的影響[10]。李赟等[42]綜合他人多項研究認為CYP2C19基因與磺脲類藥物代謝反應相關。其他如鎮(zhèn)靜催眠藥物（地西泮等）也與CYP2C19基因多態(tài)性相關。

3 關于CYP2C19基因的總結與展望

綜上所述，許多的研究結果表明CYP2C19基因多態(tài)性在多種藥物的代謝過程中起著至關重要的作用，對臨床治療用藥、疾病的防治具有指導意義。開展CYP2C19基因型的檢測，對某些疾病患者用藥劑量及藥物療效可起預測、評估作用。在我國，缺血性腦卒中占所有卒中的80%，腦卒中的一級、二級預防尤為重要，氯吡格雷作為缺血性腦卒中的一級、二級預防用藥，被廣泛應用于臨床中，檢測CYP2C19基因型可在一定程度上監(jiān)測氯吡格雷的抗血小板聚集效果，評估患者預后及復發(fā)風險，及時指導臨床醫(yī)生調整用藥，因此具有臨床實用意義?；蜃鳛樯牟倏v者與調控者，在現(xiàn)代醫(yī)學中發(fā)揮著重要的作用，基因多態(tài)性的研究在未來將帶來給人類越來越多的益處。

[參考文獻]

[1] Zanger UM，Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism： regulation of gene expression， enzyme activities，and impact of genetic variation[J]. Pharmacology & Therapeutics，2013，138（1）：103.

[2] De Kesel PM， Lambert WE， Stove CP. Alternative sampling strategies for cytochrome P450 phenotyping[J]. Clinical Pharmacokinetics，2016，55（2）：169-184.

[3] 蘭冰，康龍麗. 細胞色素 P4502C19遺傳多態(tài)性的研究進展[J]. 國外醫(yī)學：地理分冊，2015，36（2）：159-164.

[4] Wrighton SA，Stevens JC，Becker GW，et al. Isolation and characterization of human liver cytochrome P450 2C19： Correlation between 2C19 and S-Mephenytoin 4′-Hydroxylation[J]. Archives of Biochemistry & Biophysics，1993， 306（1）：240-245.

[5] Finta C，Zaphiropoulos PG. The human CYP2C，Locus：A prototype for intergenic and exon repetition splicing events[J]. Genomics，2000， 63（3）：433-438.

[6] Probst-Schendzielorz K，Viviani R，Stingl JC. Effect of Cytochrome P450 polymorphism on the action and meta-bolism of selective serotonin reuptake inhibitors[J]. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology，2015，11（8）：1219.

[7] Martis S，Peter I，Hulot JS，et al. Multi-ethnic distribution of clinically relevant CYP2C genotypes and haplotypes[J]. Pharmacogenomics Journal，2013，13（4）：369.

[8] Yao Y，Lewis JP， Hulot J，et al. The Pharmacogenetic Control of Antiplatelet Response：Candidate Genes and CYP2C19[J]. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology，2015，11（10）：1599.

[9] Zanger UM，Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism：Regulation of gene expression， enzyme activities，and impact of genetic variation[J]. Pharmacology & Therapeutics，2013，138（1）：103.

[10] 陳琿，蔡泓敏，馮端浩，等. CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性對藥物代謝的影響及個體化用藥研究進展[J]. 中國藥物應用與監(jiān)測，2014（4）：240-244.

[11] 彭凈，劉衛(wèi). CYP2C19基因多態(tài)性對藥物代謝影響的研究進展[J]. 藥學實踐雜志，2015，（6）：508-512.

[12] Fricke-Galindo I，Céspedes-Garro C，Rodrigues-Soares F，et al. Interethnic variation of CYP2C19 alleles，'predicted' phenotypes and 'measured' metabolic phenotypes across world populations[J]. Pharmacogenomics Journal，2016，16（2）：113-123.

[13] Mijajlovic M D，Shulga O，Bloch S，et al. Clinical consequences of aspirin and clopidogrel resistance：An overview[J].Acta Neurologica Scandinavica，2013，128（4）：213-219.

[14] Howell LA，Stouffer GA，Polasek M，et al. Review of clopidogrel dose escalation in the current era of potent P2Y12 inhibitors[J]. Expert Review of Clinical Pharmacology，2015，8（4）：411.

[15] Mirzaev KB，Zelenskaya EM，Barbarash OL，et al. CYP2C19 polymorphism frequency in Russian patients in Central Russia and Siberia with acute coronary syndrome[J]. Pharmacogenomics & Personalized Medicine，2017，（10）：107-114.

[16] Neki NS. Clopidogrel resistance：Current Issues[J]. J Enam Med Col，2016，6（1）：38.

[17] 王金芳，王晏文. 氯吡格雷抵抗的研究進展[J]. 醫(yī)藥導報， 2016， 35（12）：1327-1332.

[18] 陳琳，郭成賢，陽國平，等. 影響氯吡格雷反應個體差異的非遺傳與遺傳因素研究進展[J]. 中國臨床藥理學與治療學，2015，20（10）：1177-1182.

[19] Park MW，Her SH，Kim HS，et al. Impact of the CYP2C19*17 polymorphism on the clinical outcome of clopidogrel therapy in Asian patients undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Pharmacogenetics & Genomics，2013，23（10）：558.

[20] 楊然，馬曉慧，郭嘉華，等. 藥物代謝酶的特性[J]. 中國新藥雜志，2016，（7）：751-759.

[21] 黃雯，季春梅，郭苗，等. 質子泵抑制劑類藥物基因組學的研究進展[J]. 世界華人消化雜志，2016，（33）：4458-4466.

[22] Musumba CO，Jorgensen A，Sutton L，et al. CYP2C19*17 gain-of-function polymorphism is associated with peptic ulcer disease[J]. Clinical Pharmacology &Therapeutics;，2013， 93（2）：195.

[23] Teichert M，Van NC，Uitterlinden AG，et al. Proton pump inhibitors and the risk of overanticoagulation during acenocoumarol maintenance treatment.[J]. Br J Haematol， 2011，153（3）：379-385.

[24] Yang JC，Wang HL，Chern HD，et al. Role of omeprazole dosage and cytochrome P450 2C19 genotype in patients receiving omeprazole-amoxicillin dual therapy for Helicobacter pylori eradication[J]. Pharmacotherapy，2011，31（3）：227-238.

[25] Sugimoto M，Shirai N，Nishino M，et al. Comparison of acid inhibition with standard dosages of proton pump inhibitors in relation to CYP2C19 genotype in Japanese.[J]. European Journal of Clinical Pharmacology，2014，70（9）：1073-1078.

[26] Georgopoulos SD，Papastergiou V，Karatapanis S. Treatment of Helicobacter Pylori infection：Optimization strategies in a high resistance era[J]. Expert Opinion on Pharmacotherapy，2015，16（15）：2307-2317.

[27] Probstschendzielorz K，Viviani R，Stingl JC. Effect of Cytochrome P450 polymorphism on the action and metabolism of selective serotonin reuptake inhibitors[J]. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology，2015， 11（8）：1219.

[28] 張翠珍，王培培，蔡衛(wèi)民. CYP2C19及ABCB1基因多態(tài)性與艾司西酞普蘭療效的相關性研究進展[J]. 中國醫(yī)院藥學雜志，2017，37（10）：996-999.

[29] Montgomery S，Hansen T，Kasper S. Efficacy of escitalopram compared to citalopram：A meta-analysis[J]. International Journal of Neuropsychopharmacology，2011，14（2）：261.

[30] Mrazek DA，Biernacka JM，O'Kane DJ，et al. CYP2C19 variation and citalopram response[J]. Pharmacogenetics & Genomics，2011，21（1）：1.

[31] 劉雯，苗佳. CYP2C19基因多態(tài)性與個體化治療的研究進展[J]. 華西醫(yī)學，2014（12）：2382-2386.

[32] Maxwell AP. Diagnosis and management of hyponatraemia：Agreeing the guidelines[J]. BMC Medicine，2015， 13（1）：31.

[33] Waade RB，Hermann M，Moe HL，et al. Impact of age on serum concentrations of venlafaxine and escitalopram in different CYP2D6 and CYP2C19 genotype subgroups[J]. European Journal of Clinical Pharmacology，2014，70（8）：933-940.

[34] 陳文瑛，黃思琪，謝白露，等. 伏立康唑個體化給藥研究新進展[J]. 中國醫(yī)院藥學雜志，2013，33（14）：1181-1184.

[35] 王瓅玨，唐惠林，段京莉. CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑藥代動力學影響的系統(tǒng)評價[J]. 中國臨床藥理學雜志，2011，27（8）：607-611.

[36] 連玉菲，劉洪濤，曹格溪，等. CYP2C19慢代謝患者應用伏立康唑致皮疹及黃視一例分析[J]. 臨床誤診誤治，2017，（1）：76-79.

[37] Dolton MJ，Mikus G，Weiss J，et al. Understanding variability with voriconazole using a population pharmacokinetic approach：Implications for optimal dosing[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy，2014，69（6）：1633-1641.

[38] Kouga T，Shimbo H，Iai M，et al. Effect of CYP2C19 polymorphisms on stiripentol administration in Japanese cases of Dravet syndrome[J]. Brain & Development，2015， 37（2）：243-249.

[39] Dorado P，Lópeztorres E，Peaslledó EM，et al. Neurological toxicity after phenytoin infusion in a pediatric patient with epilepsy：Influence of CYP2C9，CYP2C19 and ABCB1 genetic polymorphisms[J]. Pharmacogenomics Journal，2013，13（4）：359-361.

[40] Kouga T，Shimbo H，Iai M，et al. Effect of CYP2C19 polymorphisms on stiripentol administration in Japanese cases of Dravet syndrome[J]. Brain & Development，2014， 37（2）：243.

[41] 韓瑞玲，李艷，吳薇. 癲癇患者CYP2C19基因多態(tài)性對丙戊酸鈉血藥濃度的影響[J]. 神經損傷與功能重建，2015，（4）：295-297.

[42] 李赟，何芳，曾彩雯，等. CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4基因多態(tài)性對磺脲類降糖藥代謝的影響[J]. 中國臨床藥理學與治療學，2012，17（5）：582-587.

（收稿日期：2017-11-21）