耿夢夢，徐明芳,*，王 陽，黎 明，陳耕南

（1.暨南大學生命科學技術學院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學應急管理研究中心，廣東 廣州 510632）

中國是液態(tài)乳的巨大消費國，液態(tài)乳和乳制品對各個年齡段的人適用，是因為液態(tài)乳是人體內的主要營養(yǎng)來源之一。根據(jù)聯(lián)合國糧食及農業(yè)組織預測，2015年世界鮮奶產量達到8.01億 t，增長1.5%，中國原料乳產量大致為3 700萬 t左右，全國液態(tài)乳產量為2 074.63萬 t，同比增長4.32%[1]。生鮮液態(tài)乳中有害物質的來源主要有霉菌毒素污染、農藥殘留、獸藥殘留、重金屬污染、微生物污染和人為添加劑。而黃曲霉毒素作為霉菌毒素之一就是其中最為重要的一種[2]。

黃曲霉毒素是由一類黃曲霉（Aspergillus flavus）和寄生曲霉（Aspergillus parasiticus）等真菌產生的次級代謝產物。迄今為止，至少有300多種不同的黃曲霉毒素被發(fā)現(xiàn)，包括黃曲霉毒素B1（aflatoxin B1，AFB1）、B2（aflatoxin B2，AFB2）、G1（aflatoxin G1，AFG1）、G2（aflatoxin G2，AFG2）和M1（aflatoxin M1，AFM1）等。其中AFM1是由AFB1在肝臟中經微粒體細胞色素P450羥基化代謝的產物，當奶牛食用了被AFB1污染的飼料后，其生產的液態(tài)乳及乳制品中就會污染。AFM1的基本結構是由二氫呋喃環(huán)和氧雜萘鄰酮構成，進入機體后能誘發(fā)p53基因特定密碼子的特定堿基突變，從而誘發(fā)癌變，是人類原發(fā)性肝癌的主要致病因素之一。除此之外，AFM1還具有致畸、致突變和免疫抑制等非致癌軀體有害作用。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的國際癌癥研究機構根據(jù)其細胞毒性及致癌效應，將其定義為Ⅱ類致癌物[4]。對此，國際組織及相關國家制定了食品中AFM1的限量標準。歐盟規(guī)定，液態(tài)乳和乳制品中AFM1的含量不能超過0.05 μg/kg。美國與我國對乳及乳制品中AFM1的限量標準為0.5 μg/kg，嬰兒乳品中不得檢出[5]。

暴露評估是風險評估的核心步驟，分為點評估和概率評估兩種。點評估模型采用食物高消費量和污染物高殘留量進行計算，一般按照y=計算，其中y為某種危害物的人群暴露量（攝入量）；Xi,0.95為第i類食物消費量分布的95%分位數(shù)；Ci,max為第k類食物中某一危害物的最大殘留量；p為消費食物種類數(shù)目；為被評估人群的平均體質量。

點評估法一般選取第95百分位數(shù)或第97.5百分位數(shù)用以反映高暴露量人群的情況。Michlig等[6]通過點評估法評估了在大型貯罐液態(tài)乳中AFM1的污染水平，并進一步確定了阿根廷原料乳暴露評估與AFM1污染有關的風險因子，認為商業(yè)飼料污染是最主要的風險因子。目前，對黃曲霉毒素的暴露評估主要采用的是點評估法，該法簡單易行，評估成本低，但忽略了個體差異，結構較為保守，無法量化個體水平消費量和食品中化學物水平的變異，也無法對參數(shù)估計的不確定性做出說明[7]。近年來，由美國Palisade公司開發(fā)的基于Monte Carlo模擬技術的風險分析軟件@Risk已被應用于安全定量風險評估工作中[8]。Monte Carlo模擬是應用于人體暴露評估的最為廣泛的概率評估法，此方法一般先擬合分布，然后進行抽樣，可以認為是從總體中抽樣，能夠有效地量化變異性。美國環(huán)境保護署在風險分析政策中將其定為風險分析基本方法[9]，概率暴露評估是使用概率模型表現(xiàn)群體中不同風險等級可能性或表征暴露評估中的不確定性，應用隨機（概率）模型建立和分析風險的不同情形[10-12]。由于概率評估的結果能反映風險分布更為真實的情況，因此Monte Carlo方法越來越多地應用到食品安全風險分析中[13-14]。

健康風險評估過程中將有毒物質分為基因毒物質和軀體毒物質，其中基因毒性物質包括放射性污染物和致癌性化學物，軀體毒物質為非致癌性有毒化學物質，根據(jù)有毒物質的類別，評價模型分為化學致癌物風險模型、非化學致癌物風險模型和放射性物質風險模型[15-17]。AFM1作為一種遺傳毒性致癌物，在風險評估中被視為無閾值化合物，即不存在不產生致癌效應的最小安全劑量（no observed adverse effect level，NOAEL）[18]。2005年，食品添加劑聯(lián)合專家委員會（Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives，JECFA）在第64次會議上首次提出了將暴露邊界比（margin of exposure，MOE）應用于遺傳毒性致癌物風險描述上[19]，即用實驗動物致癌劑量（或人群致癌劑量）和人群攝入量的比值來描述風險。AFM1除能促進腫瘤的發(fā)生外，還具有非致癌毒性，目前國際組織對黃曲霉毒素進行的風險評估還沒有建立其健康指導值，但有文獻報道了同樣具有致肝癌毒性的微囊藻毒素的每日耐受攝入量（tolerable daily intake，TDI）[20-24]，評估微囊藻毒素的非致癌健康風險，為AFM1的非致癌健康風險評估提供了參考。

本研究基于液態(tài)乳中AFM1污染調查得到的數(shù)據(jù)和中國居民營養(yǎng)與健康調查數(shù)據(jù)庫中食物消費量和人口學數(shù)據(jù)，構建暴露評估模型，對消費液態(tài)乳對AFM1的暴露水平進行概率評估，并結合歐盟食品安全局（European Food Safety Authority，EFSA）基于人群流行病學數(shù)據(jù)建立的劑量-反應關系所提出的BMDL10（對照組中出現(xiàn)10%肝癌發(fā)生率的95%統(tǒng)計學可信區(qū)間下限值）[25]對其產生的致癌風險進行描述，并參考微囊藻毒素的TDI值，設定AFM1的TDI值范圍，評估非致癌健康風險，以期為相關部門制定風險管理政策提供科學依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

液態(tài)乳樣品的采集：綜合考慮居民日常飲乳習慣及市場消費情況等因素，本研究以不同品種奶源液態(tài)乳為研究對象，于2015年12月至2016年5月隨機采樣，總共采379 個樣品，其中，樣品A 91 個、樣品B 72 個、樣品C 72 個、樣品D 72 個、樣品E 72 個（A、B、C、D、E分別代表液態(tài)乳的不同品種，相對應的數(shù)值表示該品種液態(tài)乳的采樣次數(shù)）。

AFM1標準品（純度＞99.8%） 以色列Fermentek公司；乙腈、甲醇（色譜純） 天津市科密歐化學試劑有限公司。

1.2 儀器與設備

1100高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）儀（包括數(shù)據(jù)分析平臺、熒光檢測器） 美國Agilent公司；AFM1免疫親和柱（柱容量100 ng） 北京華安麥科有限公司；超純水儀 美國Thermo公司。

1.3 方法

1.3.1 樣品制備

根據(jù)GB 5413.37—2010《食品安全國家標準 乳和乳制品中黃曲霉毒素M1的測定》測定樣品乳中的AFM1含量，精確量取50 mL液態(tài)乳樣品，置于離心管中，于35 ℃恒溫水浴鍋中溫浴15 min。10 ℃、6 000 r/min離心10 min，恢復至室溫。量取40 mL上清液分次轉移到氣控操作架上20 mL注射器中，調節(jié)壓力，控制試樣以2～3 mL/min穩(wěn)定的流速過柱，直至2～3 mL空氣通過柱體。向上述注射器內加入10 mL水，以穩(wěn)定的流速洗柱，棄去全部流出液，并使2～3 mL空氣通過柱體。準確加入2.0 mL乙腈至上述注射器，以1～2 mL/min穩(wěn)定流速將親和柱上的AFM1洗脫下來，收集全部洗脫液于錐形管中。然后用氮氣在30 ℃下將洗脫液蒸發(fā)至體積50 μL，再用水定容到1 mL，過0.22 μm微孔過濾器后轉移至樣品瓶，供HPLC分析。

1.3.2 HPLC檢測條件

色譜柱：C18柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：25%乙腈水溶液；流速1.0 mL/min；熒光檢測器：發(fā)射波長360 nm、激發(fā)波長440 nm；柱溫30 ℃。

1.3.3 風險評估方法

1.3.3.1 暴露評估模型的構建

本研究基于Monte Carlo模擬和Bootstrap抽樣技術，采用概率評估方法構建暴露評估模型。參照美國環(huán)境保護署（United States Environmental Protection Agency，US EPA）發(fā)布的化學污染物健康風險評估模型，采用日暴露量（chronic daily intake oral，CDIoral）模擬評估居民飲用液態(tài)乳暴露AFM1的水平[26]。CDIoral根據(jù)公式（1）計算。

式中：CDIoral為居民消費液態(tài)乳對AFM1的日吸收量/（μg/（kg?d））；CW為液態(tài)乳中AFM1的含量/（μg/kg）；IR為日均攝入量；EF為暴露頻率（365 d/年）；ED為暴露持續(xù)時間（70 年）；AT為平均時間（70×365 d）；BW為人群平均體質量/kg[27]。

1.3.3.2 風險描述模型的構建

基因毒性致癌物的風險描述模型：AFM1能誘發(fā)p53基因特定密碼子的堿基突變，從而誘發(fā)癌變，為基因毒性致癌物[28]?；蚨拘灾掳┪餅闊o閾值化合物，即不存在NOAEL。因此，本研究將MOE應用于基因毒性致癌物的風險描述，根據(jù)CDIoral模擬評估，應用MOE對液態(tài)乳中AFM1進行風險描述[18]，MOE根據(jù)公式（2）計算。

式中：P O D為致癌效應分離點（p o i n t o f departure），基于人群流行病學數(shù)據(jù)確定的數(shù)據(jù)中，參考EFSA建立的劑量-反應關系，BMDL10（對照組中出現(xiàn)10%肝癌發(fā)生率的95%統(tǒng)計學可信區(qū)間下限值）為0.87（μg/（kg?d））[25]。MOE≥100，表示液態(tài)乳中AFM1的致癌風險是可以接受的；MOE＜100，表示液態(tài)乳中AFM1的致癌風險超過了可以接受的限度，應當采取適當?shù)娘L險管理措施。

軀體毒性致癌物的風險描述模型：AFM1除了具有促進腫瘤發(fā)生的毒性外，還具有皮膚致敏、免疫抑制等有害作用[29]，本研究以危害指數(shù)（hazard index，HI）來表征液態(tài)乳中AFM1對居民的非致癌風險。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）對AFM1的ADI值并未作出規(guī)定，根據(jù)USEPA規(guī)定，在未規(guī)定ADI值情況下，其值可用TDI代替。本研究以同為致肝癌毒素的微囊藻的TDI（0.04 μg/（kg?d））為參考[20]，設定AFM1的TDI值分別為0.005、0.010、0.020、0.040、0.060 μg/（kg?d），根據(jù)公式（3）分別計算居民的HI[18]。

HI＞1，表示液態(tài)乳中AFM1的非致癌風險是可以接受的；HI＜1，表示液態(tài)乳中AFM1的非致癌風險超過了可以接受的限度，應當采取適當?shù)娘L險管理措施。

1.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

1.4.1 風險評估軟件

以上模擬抽樣過程在美國Palisade公司的基于Monte Carlo模擬技術的@Risk7.0專業(yè)風險分析軟件環(huán)境下運行，且評估中使用的各種參數(shù)對應的概率分布采用@Risk7.0提供的標準分布函數(shù)來顯示。

1.4.2 風險評估相關數(shù)據(jù)處理

低于檢測限的AFM1污染數(shù)據(jù)按照WHO和US EPA建議的數(shù)據(jù)處理方法，即1/2檢出限替換處理[7]。采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件的單因素方差分析比較差異顯著性。每個液態(tài)乳樣品平行測定3 次，用Excel 2013計算結果。

變異系數(shù)又稱“標準差率”，是衡量不同液態(tài)乳中各觀測值變異程度的一個統(tǒng)計量，采用標準差與平均值的比值（相對值）來表示。

2 結果與分析

2.1 HPLC檢測液態(tài)乳中AFM1

圖1 AFM1標準品（a）與液態(tài)乳樣品（b）的HPLC圖Fig.1 HPLC chromatogram of AFM1 standard (a) and milk samples (b)

AFM1標準品及不同乳源液態(tài)乳樣品通過HPLC檢測的色譜圖如圖1，AFM1標準品的出峰時間為5.7 min，以此做定性分析。

2.2 液態(tài)乳中AFM1污染的時間分布

圖2 液態(tài)乳中AFM1污染的時間分布Fig.2 Temporal distribution of AFM1 concentrations in contaminated milk

由圖2可知，從2015年12月開始，液態(tài)乳樣品中AFM1含量逐漸上升，到次年3月份升到最高，隨后略有下降。這是因為3月份為南方的回南天，氣候溫暖、濕度大，適合黃曲霉菌的大量繁殖，到4～5月份后，溫度逐漸升高，天氣炎熱干燥，AFM1的污染程度略微下降。對于不同奶源液態(tài)乳來說，樣品D的污染水平較高，A和C相當，B的污染水平最低。

表1 液態(tài)乳中AFM1的污染水平比較Table1 Comparison of AFM1 levels in milk samples

由表1可知，樣品C中AFM1污染水平范圍明顯寬于其他品牌的液態(tài)乳，最大污染水平達到0.62 μg/kg；樣品B、D、A污染水平范圍次之；E液態(tài)乳污染水平范圍最窄（污染水平較集中），僅為0.07～0.31 μg/kg。不同奶源液態(tài)乳中AFM1的污染平均值經單因素方差分析表明，樣品D與B的污染水平差異顯著。

2.3 液態(tài)乳中AFM1的暴露評估

2.3.1 液態(tài)乳中AFM1污染水平的分布擬合

利用基于Monte Carlo模擬技術的@Risk7.0軟件對不同液態(tài)乳中AFM1污染水平監(jiān)測數(shù)據(jù)進行分布擬合。結果顯示，AFM1污染數(shù)據(jù)比較符合Pareto、Expon、Laplace等分布類型。運用@Risk7.0軟件自帶的赤池信息量準則（Akaike’s information criterion，AIC）、貝葉斯信息準則（Bayesian information criterions，BIC）、Chi-Squared、Anderson-Darling和Kolmogorov-Smirnov統(tǒng)計檢驗方法對上述分布的擬合度進行檢驗。

表2 5 個樣品液態(tài)乳中AFM1最佳擬合分布及相關參數(shù)Table2 Optimum fitting distribution of AFM1 concentrations in five milk samples and related parameters

表3 兩種理論分布對樣品分布擬合的相關參數(shù)Table3 Parameters of two theoretical distribution models for milk sample

圖3 不同液態(tài)乳中AFM1含量數(shù)據(jù)分布擬合的概率密度曲線Fig.3 Probability density curve for distribution fitting of AFM1 concentration in different milk samples

綜合考慮擬合結果（表2），確定樣品中AFM1污染數(shù)據(jù)最佳概率擬合分布類型有Pareto和Expon分布?；跇悠稡、D的污染水平達顯著差異，以此為例，擬合后各參數(shù)值比較結果見表3，Pareto比Expon更適合液態(tài)乳樣品的分布。因此，5 個樣品分布分別記為Risk Pareto（2.661 5，0.029）、Risk Pareto（3.765 2，0.029）、Risk Pareto（3.370 8，0.029）、Risk Pareto（2.854 6，0.029）和Risk Pareto（2.423 5，0.029）（圖3）。

2.3.2 居民消費不同液態(tài)乳AFM1的日均暴露量計算

采用1.3.3.1節(jié)中確定的液態(tài)乳中AFM1污染水平的暴露模型，結合相關的暴露參數(shù)，利用@Risk7.0風險分析軟件，分別隨機從不同樣品液態(tài)乳中AFM1的污染水平分布中抽取數(shù)值計算AFM1膳食暴露量概率分布，每次模擬過程迭代10 000 次，暴露結果如圖4所示。

圖4 飲用液態(tài)乳途徑的AFM1日均暴露量概率分布Fig.4 Probabilistic distribution of average daily intake of AFM1 through milk consumption

百分位數(shù)是個類似平均值的統(tǒng)計學概念，是把所有數(shù)值從小到大排列后，按照百分數(shù)進行劃分（表4），百分位數(shù)10%表示整個暴露量區(qū)間從低到高至數(shù)據(jù)10%時的暴露量，依次類推，100%即最高暴露量的位點。暴露評估的結果顯示，消費不同液態(tài)乳途徑的AFM1日暴露量的平均值依次為0.000 23、0.000 20、0.000 21、0.000 22、0.000 25 μg/（kg·d），中位數(shù)依次為0.000 19、0.000 17、0.000 18、0.000 18、0.000 19 μg/（kg·d），第99百分位數(shù)的AFM1暴露量分別為0.000 82、0.000 49、0.000 57、0.000 73、0.000 97 μg/（kg·d），其他百分位數(shù)概率下的暴露量如表4所示。

表4 居民日飲用液態(tài)乳途徑AFM1暴露量百分位數(shù)值Table4 Average daily intake of AFM1 from milk products

2.4 樣品E中AFM1的風險描述

2.4.1 樣品E中AFM1的致癌性風險描述

由2.3.2節(jié)中AFM1分別在不同樣品液態(tài)乳中的日均暴露量來看，飲用樣品E液態(tài)乳的日均暴露量在各個百分位數(shù)均高于其他液態(tài)乳樣品。因此本研究以樣品E為例進行風險描述。采用1.3.3.2節(jié)中致癌性風險的計算公式，結合暴露參數(shù)，利用@Risk軟件，分別隨機從樣品E液態(tài)乳中AFM1污染水平分布中抽取數(shù)值計算不同人群消費樣品E液態(tài)乳暴露AFM1的致癌性風險概率，每次模擬循環(huán)10 000次，風險評估結果如表5所示。

表5 不同人群通過樣品E液態(tài)乳暴露AFM1致癌性風險Table5 Carcinogenic risk associated with dietary exposure to AFM1 from milk sample E for different populations

根據(jù)表5結果，不同人群消費樣品E液態(tài)乳暴露AFM1的致癌性風險值MOE均大于100，說明在抽樣檢測的時間段內，不同人群通過飲用液態(tài)乳暴露AFM1對健康的致癌性風險很小。對于樣品E液態(tài)乳，不同人群間致癌性風險評估經t檢驗表明，結果存在極顯著差異（t＝0.000 1＜0.01）。不同年齡組人群中，幼兒（2～3、4～6 歲）和兒童（7～13 歲）3 個年齡組人群由于體質量較輕，而液態(tài)乳攝入量相對較高，致癌性風險明顯高于其他年齡組人群，需重點關注；青少年（14～17 歲）和60歲以上的老年人的致癌性風險相當；18～59 歲的成年人的致癌性風險最小。對于不同地域的人群，城市居民通過液態(tài)乳攝入AFM1的致癌性風險值均顯著高于農村人群，是由于城市居民的飲奶量遠高于農村人群。而對于不同性別的人群，由于男性在體質量和液態(tài)乳攝入量方面均高于女性，經配對樣本t檢驗得兩個人群的風險不存在顯著差異（t＝0.276＞0.05）。

2.4.2 樣品E中AFM1的非致癌性風險描述

采用1.3.3.2節(jié)中AFM1的非致癌性風險模型，計算不同人群消費樣品E液態(tài)乳暴露AFM1的致癌性風險概率，每次模擬循環(huán)10 000 次，風險評估結果如表6所示。

表6 不同人群通過樣品E液態(tài)乳對AFM1非致癌性風險Table6 Non-carcinogenic health risk associated with dietary exposure to AFM1 from milk sample E for different populations

由表6可知，不同人群飲用樣品E液態(tài)乳攝入AFM1的非致癌性風險HI值均大于1，（與致癌性風險是相同的），說明在抽樣檢測的時間段內，通過飲用液態(tài)乳攝入AFM1對健康的非致癌性風險很小。在設定的5 個不同水平的TDI值下，非致癌風險最高的農村女幼兒（2～3 歲）HI值為15.60，其他不同人群的HI值均高于顯著高于15.60，說明非致癌風險很小。但在特定區(qū)域特定狀況下對于幼兒和兒童的風險，仍需引起相關部門的高度關注。

3 結 論

本次調查的379 個液態(tài)乳樣品中，AFM1的檢出率為19.79%，平均含量為0.19 μg/kg，最高污染水平為0.62 μg/kg。在檢測的不同液態(tài)乳樣品中，樣品E的檢出率最高，為23.61%，平均含量為0.18 μg/kg，而樣品D的平均污染水平最高，為0.22 μg/kg。樣品B的變異系數(shù)最大，為98.78%，分布較廣泛，樣品E的分布最集中，變異系數(shù)為38.80%。

在構建液態(tài)乳中AFM1暴露評估模型的基礎上，結合相關暴露參數(shù)，采用基于Monte Carlo模擬技術的@Risk7.0風險評估軟件，分別對液態(tài)乳中AFM1的污染水平進行分布擬合，并通過5 種擬合度檢驗，選出擬合最優(yōu)分布，依次為Risk Pareto（2.661 5，0.029）、Risk Pareto（3.765 2，0.029）、Risk Pareto（3.370 8，0.029）、Risk Pareto（2.854 6，0.029）和Risk Pareto（2.423 5，0.029）。結合相關暴露參數(shù)，計算了通過飲用液態(tài)乳攝入AFM1的日均暴露量。

運用@Risk軟件，分別以MOE和HI值表征飲用液態(tài)乳途徑的AFM1的致癌性和非致癌性風險。結果表明，不同人群通過飲用不同奶源的液態(tài)乳攝入AFM1的致癌性風險值均顯著大于100，非致癌風險值在TDI取值0.005 μg/（kg?d）時仍均大于1，在抽樣檢測的時間段內，僅通過飲用液態(tài)乳攝入AFM1對健康的風險很小。

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