郝 帥,何 勇
(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所呼吸內(nèi)科,重慶 400042)
近年來,免疫治療是繼放化療、靶向治療、抗血管生成治療后又一新興的腫瘤治療方式,發(fā)展極為迅速。按照機體抗腫瘤免疫應(yīng)答的方式,腫瘤免疫治療分主動免疫和被動免疫。其中,免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)作為主動免疫治療方向的一個分支,因其令人矚目的療效和長期持久的應(yīng)答,已用于黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌等多個瘤種。在晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中,程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)及其配體(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制劑已獲FDA批準(zhǔn)進入臨床應(yīng)用,包括Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab和Durvalumab[1]。隨著更多臨床試驗數(shù)據(jù)的刷新及療效預(yù)測標(biāo)志物、耐藥機制的深入研究,免疫治療在晚期NSCLC一線、二線的應(yīng)用模式逐漸清晰,彌補了肺癌精準(zhǔn)個體化全程管理的空白。
自EGFR驅(qū)動基因發(fā)現(xiàn)以來,NSCLC治療進入驅(qū)動基因指導(dǎo)下的靶向治療時代。驅(qū)動基因EGFR、AKL、ROS等的發(fā)現(xiàn),給驅(qū)動基因陽性患者帶來無進展生存期(progression-free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)上的明顯獲益[2]。然而,NSCLC中驅(qū)動基因陽性患者所占比例并不高:在西方人群中僅占約30%[3];中國人群腺癌的占比高于西方人群,但其中仍有約40%的患者驅(qū)動基因陰性,再排除鱗癌患者,驅(qū)動基因陽性患者比例總共約50%[4]。IPASS[5]、TAILOR[6]等研究已明確提示驅(qū)動基因陰性的患者不能從靶向治療中獲益,此類人群能夠接受的大多是傳統(tǒng)化療,帶給患者生存獲益有限[7]。NSCLC患者生存率的改善仍是一個巨大難題。
慶幸的是,NSCLC免疫原性強,其腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden,TMB)較高,僅次于膀胱癌和黑色素瘤,產(chǎn)生腫瘤新生抗原多,可導(dǎo)致較強的T細(xì)胞反應(yīng)和抗腫瘤免疫反應(yīng)。另外,NSCLC的PD-L1表達水平較高,已有研究表明約70%的患者呈PD-L1陽性表達(PD-L1≥1%),強陽性表達(PD-L1≥50%)的也有30%左右[8]。這提示NSCLC患者可能會從免疫治療中獲益。事實證明,自2012年發(fā)表在新英格蘭雜志的CA209-003研究[9]首次證實Nivolumab在NSCLC具有抗腫瘤活性,到2015年短短3年時間,以Nivolumab為代表的PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑都被證實在NSCLC的二線治療中療效遠遠超過多西他賽[2]。之后更有臨床試驗證明:通過恰當(dāng)?shù)娜巳汉Y選或與其他治療方式靈活的聯(lián)合應(yīng)用,免疫治療也可以在一線使NSCLC患者獲益。這不僅使驅(qū)動基因陰性NSCLC患者治療前景“峰回路轉(zhuǎn)”,更是對肺癌個體化精準(zhǔn)治療藍圖的完善。較之其他瘤種,目前免疫治療在NSCLC中應(yīng)用最為成熟,開啟了晚期NSCLC治療新時代。
隨著NSCLC一線治療和支持治療的改善,進入二線治療的患者不斷增加。一項日本的醫(yī)院數(shù)據(jù)庫分析顯示:分別有50%~70%非鱗癌、40%~60%鱗癌患者能夠進入二線治療階段[10]。二線治療已成為NSCLC患者全程管理中的重要組成部分。然而,傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方式化療能夠給患者帶來的獲益非常有限:客觀緩解率(objective response rate,ORR)約10%、中位生存時間(median overall survival,mOS )2~6個月、1年生存率15%~30%[11-12],除化療外其他可供選擇的方案不多。免疫治療出現(xiàn)后首先嘗試用于二線或后線的NSCLC治療。
CheckMate-017[13]和CheckMate-057[14]是二線應(yīng)用PD-1抑制劑Nivolumab分別針對鱗癌和非鱗癌的Ⅲ期臨床試驗研究。結(jié)果顯示,無論PD-L1表達與否,二線使用Nivolumab后2年OS率鱗癌患者達23%、非鱗癌患者達29%,3年生存率也達到16%和18%,明顯優(yōu)于多西他賽化療方案。Keynote-010[15]是二線比較PD-1抑制劑Pembrolizumab 和多西他賽的Ⅲ期臨床研究,入組PD-L1≥1%人群,結(jié)果顯示Pembrolizumab 組患者2.5年生存率達22%,完勝多西他賽。比較PD-L1抑制劑Atezolizumab和化療的OAK研究[16]同樣獲得類似結(jié)果。2018年AACR會議上公布中國的CheckMate-078研究也提示在二線使用免疫治療效果明顯優(yōu)于多西他賽化療,5年生存率甚至達到20%。基于上述試驗,NCCN指南推薦PD-1/PD-L1抑制劑包括Nivolumab(無論PD-L1表達與否)、Atezolizumab(無論PD-L1表達與否)、Pembrolizumab(PD-L1≥1%)成為包括鱗癌和非鱗癌患者在內(nèi)的NSCLC首選二線治療方案。值得一提的是,PD-1/PD-L1抑制劑二線治療NSCLC不僅在mOS、緩解持續(xù)時間(duration of response,DOR)等最終療效指標(biāo)上優(yōu)于化療,在安全性上同樣有其優(yōu)勢。數(shù)據(jù)顯示,PD-1/PD-L1抑制劑3~5級不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于多西他賽,患者的生活質(zhì)量評分明顯較高。
免疫治療引起NSCLC二線治療巨大變革:PD-1/PD-L1抑制劑單藥就可以給患者帶來超過化療的持久獲益和長期生存,而且PD-L1表達水平的檢查并非必須,即使PD-L1陰性的患者同樣有可能從免疫治療獲益。遺憾的是,使用PD-1/PD-L1抑制劑后NSCLC二線治療的有效率仍只有20%左右,明顯低于一線治療的效果。而且進入二線的NSCLC患者身體狀況相對較差,往往不能耐受聯(lián)合治療的方案,這也是二線治療沒有聯(lián)合治療研究的原因之一。PD-1/PD-L1抑制劑在二線應(yīng)用優(yōu)于化療的結(jié)果,鼓舞人們嘗試將其用于NSCLC的一線治療以擴大受益人群。另外,初治患者更優(yōu)的PS評分或?qū)⑹垢`活的免疫治療應(yīng)用策略成為可能。
CheckMate-026[17]是一項對比Nivolumab和含鉑標(biāo)準(zhǔn)化療方案一線治療晚期NSCLC患者的Ⅲ期臨床研究,入組人群為驅(qū)動基因陰性、PD-L1≥5%的患者。結(jié)果顯示Nivolumab組的PFS和OS并沒有顯著優(yōu)于化療組患者,結(jié)果不盡如人意。Keynote-024[18]是另一項對比PD-1/PD-L1抑制劑單藥和化療一線治療晚期NSCLC患者的臨床研究,與CheckMate-026相比除了藥物選擇Pembrolizumab之外,最明顯的區(qū)別是入組人群PD-L1≥50%。結(jié)果顯示與化療組相比,Pembrolizumab組患者有更好的PFS、OS和ORR,提示在一線治療中或許只有PD-L1≥50%這樣高度選擇的人群才能從PD-1/PD-L1抑制劑免疫單藥治療中獲益。眾所周知,EGFR或ALK等驅(qū)動基因陽性的患者約占所有晚期NSCLC患者的40%,排除這些患者后PD-L1≥50%的患者約占剩余人群的30%。所以,在全組人群中PD-L1≥50%且能夠采用免疫治療的患者可能只占到15%左右,真正能夠從免疫單藥中獲益的人群占比非常少。盡管NCCN指南已經(jīng)指出對于PD-L1≥50%的人群一線可以首選Pembrolizumab單藥治療,但離免疫治療一線應(yīng)用的獲益期望相差甚遠,如何使更多的人群獲益成為目前亟待解決的問題。
研究表明,如果某種方式能夠使弱免疫原性腫瘤變成對免疫治療敏感的強免疫原性腫瘤,即將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”,或能進一步加強免疫治療的功效[19]?;谶@一理論基礎(chǔ),免疫聯(lián)合治療策略應(yīng)運而生,包括免疫聯(lián)合免疫、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合抗血管生成治療在內(nèi)的多種臨床試驗相繼展開。
3.1雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療 雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合是指細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4,CTLA-4)免疫檢查點抑制劑和PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合。CTLA-4主要在腫瘤免疫反應(yīng)早期活化階段調(diào)節(jié)初始T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的活化,作用場所在淋巴結(jié);PD-1在腫瘤免疫反應(yīng)晚期效應(yīng)階段限制T細(xì)胞在炎癥環(huán)境中的免疫應(yīng)答,作用場所是腫瘤微環(huán)境。抗PD-1只作用于腫瘤浸潤耗竭樣CD8+的T細(xì)胞,而抗CTLA-4同時作用于耗竭樣CD8+和CD4+的T細(xì)胞。通過對CTLA-4和PD-1的雙重抑制在時間和空間上可對腫瘤產(chǎn)生更強的抗腫瘤免疫反應(yīng)[20]。
CheckMate-012[21]是一項Ⅱ期臨床研究,將CTLA-4抑制劑Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab方案和Nivolumab單藥方案進行對比。結(jié)果顯示:對于PD-L1<1%的人群聯(lián)合用藥組ORR有一定的提高但不顯著,對于PD-L1≥1%和PD-L1≥50%的人群聯(lián)合用藥組較單藥組ORR顯著提高且數(shù)值幾乎翻倍;從2年P(guān)FS率來看,PD-L1≥1%和PD-L1≥50%的人群免疫聯(lián)合組也較單藥組獲益明顯增加;從安全性來看,聯(lián)合治療組人群不良反應(yīng)較單藥組有一定提高,但尚在可耐受范圍之內(nèi)。這就提示將CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑進行聯(lián)合或許是免疫治療一線應(yīng)用的良好方式,將獲益人群從PD-L1≥50%推廣到PD-L1≥1%,較之免疫單藥明顯擴大了一線治療的適應(yīng)范圍。
CheckMate-227[22]是一項Ⅲ期臨床研究,對PD-L1陰性和陽性表達的人群均有入組,將Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab、Nivolumab單藥、化療進行比較。特別值得說明的是,這一研究較既往研究的不同點在于入組人群并非通過PD-L1表達水平或腫瘤組織學(xué)類型進行區(qū)分,而是應(yīng)用Foundation One CDxTM篩選出TMB≥10 mut/Mb的患者進行分析。這一人群約占所有入組人群的44%,顯著高于PD-L1≥50%的人群比例。2018年AACR會議公布了Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab方案和化療比較的結(jié)果:聯(lián)合治療較化療顯著提高高TMB(≥10 mut/Mb)患者的PFS、OS、DOR和ORR,進一步在高TMB人群中按照鱗癌或非鱗癌、PD-L1陽性或陰性表達進行亞組分析發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)沒有顯著區(qū)別。這一研究一方面確立了雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療優(yōu)于傳統(tǒng)化療的一線地位,另一方面提供了更為合理有效的療效預(yù)測標(biāo)志物、擴大了免疫治療的受益人群。
綜合上述臨床研究可以得出結(jié)論:對于驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC患者,應(yīng)進行TMB或PD-L1檢測,對于高TMB(≥10 mut/Mb)或PD-L1≥1%的患者可以首選CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑的雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療策略。
3.2PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療 化療對抗腫瘤免疫反應(yīng)的影響如“雙刃劍”:一方面它可以暴露腫瘤抗原,激活固有免疫,使抗腫瘤免疫反應(yīng)增強;另一方面它又可以減少循環(huán)血中淋巴細(xì)胞數(shù)量,使骨髓來源的抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)增多。而抗PD-1治療恰恰對上述反應(yīng)起雙向的調(diào)節(jié)作用,既可以增強化療的正向免疫調(diào)節(jié)作用,又可以抑制化療的負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用[23-24]。所以,將PD-1/PD-L1抑制劑和化療聯(lián)合或許是一種可行的治療方式。
Keynote-189[25]同樣是在2018年AACR會議上公布的一項Ⅲ期臨床研究,將Pembrolizumab聯(lián)合含鉑標(biāo)準(zhǔn)雙藥化療方案與單純化療方案進行比較,入組人群為晚期初治驅(qū)動基因陰性的非鱗NSCLC患者。結(jié)果顯示:就PFS和OS來看,無論PD-L1表達如何聯(lián)合用藥組均優(yōu)于單純化療組,而且隨著PD-L1表達自<1%到≥50%逐漸升高,聯(lián)合用藥組獲益逐漸增大。將Keynote-189研究與Keynote-024研究進行對比進一步發(fā)現(xiàn):在PD-L1≥50%的人群中,Pembrolizumab聯(lián)合化療較之Pembrolizumab單藥一定程度提高PFS和ORR,但從OS來看兩種方案區(qū)別不大。2018年ASCO會議上公布的Keynote-407研究則是在鱗癌患者中觀察Pembrolizumab聯(lián)合化療對比單純化療用于一線,結(jié)果同樣顯示:無論PD-L1表達水平如何,聯(lián)用方案在ORR、PFS、OS上完勝單純化療方案。
這些研究提示:雖然對于PD-L1≥50%的人群免疫聯(lián)合化療較免疫單藥提升獲益不是特別明顯,但是對于PD-L1<50%的患者,聯(lián)合化療無疑大大增加了PD-1/PD-L1抑制劑一線應(yīng)用的適用人群。通過與化療聯(lián)合的方式,可以不篩選PD-L1表達水平而將PD-1/PD-L1抑制劑直接用于一線,而且PD-L1表達越高患者獲益程度越大。當(dāng)然,兩種治療方式聯(lián)用后不良反應(yīng)也會一定程度的增加,尤其是急性腎損傷和腎炎的發(fā)生率增加較為明顯,在選擇適用患者及治療過程中需注意。
3.3PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成治療的聯(lián)合 腫瘤的形成跟腫瘤微環(huán)境中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothecial growth factor,VEGF)的增加是密切相關(guān)的。VEGF表達增加可以使得腫瘤微環(huán)境中的T淋巴細(xì)胞功能下降,進而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。抗血管生成治療使T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運增加、浸潤增強,使腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應(yīng)得到增強[26-27]。所以,聯(lián)合抗血管生成治療有可能增加NSCLC患者對一線免疫治療的敏感性。IMpower-150就是一個探索PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療、化療一線治療晚期非鱗NSCNC療效和安全性的Ⅲ期研究?;颊?∶1∶1隨機分配至接受Atezolizumab加卡鉑加紫杉醇(A組)、Atezolizumab加卡鉑加紫杉醇加貝伐珠單抗(B組)、卡鉑加紫杉醇加貝伐珠單抗(C組)。入組人群包括任意PD-L1表達水平的患者、有肝轉(zhuǎn)移的患者,以及存在EGFR或ALK基因突變既往接受過至少一次TKI治療進展后的患者。2018年AACR會議公布了部分結(jié)果,B組和C組比較:B組中位PFS、PFS率、mOS顯著優(yōu)于C組。另外,對一些特殊的人群,比如EGFR、ALK驅(qū)動基因陽性的患者和基線已經(jīng)有明顯肝轉(zhuǎn)移的患者同樣是B組較C組獲益更明顯。這就提示我們:聯(lián)合抗血管生成治療確實能夠讓免疫治療在一線使NSCLC患者獲益更大,甚至包括驅(qū)動基因陽性和基線伴有肝轉(zhuǎn)移在內(nèi)的特殊人群同樣可以獲益。
自美國外科醫(yī)師William Coley首次嘗試應(yīng)用“Coley毒素”激活非特異性免疫反應(yīng)治療腫瘤,免疫治療在腫瘤中的應(yīng)用已逾百年。然而直到免疫檢查點抑制劑的誕生,免疫治療才真正實現(xiàn)在肺癌臨床應(yīng)用中的長足進展?;赝麖拿庖邌嗡幍蕉嗨幝?lián)合的整個過程,PD-1/PD-L1抑制劑已開始了其治療NSCLC的優(yōu)先選擇之路,充實了晚期NSCLC精準(zhǔn)個體化治療的藍圖:對于驅(qū)動基因陽性的患者,一線選用針對性的TKI藥物;對于驅(qū)動基因陰性的患者,進一步篩選PD-L1或TMB,PD-L1≥50%人群一線選用PD-1/PD-L1抑制劑單藥,PD-L1<50%或高TMB人群一線可視情選用PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合Ipilimumab、化療或貝伐珠單抗;對于一線采用其他治療策略耐藥的患者,免疫治療可以直接作為二線治療方案采用。與此同時,探索新聯(lián)合模式的腳步從未停止:已有研究試圖通過將靶向藥物與免疫治療聯(lián)合以增加驅(qū)動基因陽性NSCLC患者的受益[28-29];放療與免疫治療聯(lián)合對肺癌局部或遠處轉(zhuǎn)移灶的改善有巨大的潛力[30],探索新的聯(lián)合治療必將成為未來免疫治療的重要研究方向。
在免疫治療高歌猛進的同時,仍有許多問題需要思考:PD-1/PD-L1抑制劑單藥取代化療在NSCLC治療中的二線地位,是否意味著化療將會完全退出肺癌二線乃至后線治療的舞臺?聯(lián)合治療策略導(dǎo)致毒副反應(yīng)的增強,是否會影響免疫治療進一步的應(yīng)用?在二線采用聯(lián)合治療的方式,是否能夠增加患者的受益? 如果一線采用聯(lián)合治療后患者對多種治療方式都耐藥,又該采取什么措施實現(xiàn)后續(xù)治療?我們必須清醒地認(rèn)識到,人類目前對免疫治療的認(rèn)識只是冰山一角,真正用其戰(zhàn)勝腫瘤的探索才剛剛開始……