袁小剛，黃艷娟，黃素嫻

(廣東省深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院：1.消化內(nèi)科；2.婦產(chǎn)科 518172)

盡管Meta分析表明中國(guó)幽門螺桿菌(Hp)感染率正在逐年下降，但目前最新數(shù)據(jù)表明我國(guó)農(nóng)村人口Hp感染率仍高達(dá)66%，城市人口達(dá)47%[1]。根除Hp是治療慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALT)的有效措施，也是預(yù)防胃癌及治療胃癌前病變的重要措施[2]。隨著抗生素的廣泛使用，尤其是在非醫(yī)療領(lǐng)域的大量使用(畜牧養(yǎng)殖及漁業(yè)等)，Hp對(duì)抗生素的耐藥率正逐年上升，是導(dǎo)致Hp根除失敗最主要的因素。近年來，益生菌的臨床應(yīng)用為防治Hp感染提供了新思路，益生菌是否可提高Hp根除率目前仍存在爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)論不一，我國(guó)最近的2次共識(shí)均指出這方面有待進(jìn)一步研究[3]。本研究旨在探討改良的左氧氟沙星三聯(lián)方案聯(lián)合益生菌根除Hp的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2017年6月深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院129例慢性胃炎或消化性潰瘍患者作為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～60歲，男女不限；(2)至少4周內(nèi)未服用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、抗生素或鉍劑；(3)14C-UBT或13C-UBT陽(yáng)性；(4)符合第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[5]中Hp根除治療適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠或哺乳期婦女；(2)合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能不全；(3)伴有精神疾病、藥物或乙醇依賴及不能配合者；(4)服藥不連續(xù)者。

1.2方法

1.2.1Hp根除治療 共納入129例患者，分為3組，A組：艾司奧美拉唑20 mg，左氧氟沙星200 mg，呋喃唑酮100 mg，枯草桿菌二聯(lián)活菌膠囊500 mg，每天2次；B組：艾司奧美拉唑20 mg，左氧氟沙星200 mg，呋喃唑酮100 mg，每天2次；C組：艾司奧美拉唑20 mg，阿莫西林1 000 mg，呋喃唑酮100 mg，枸櫞酸鉍鉀220 mg,每天2次，療程均為14 d。服藥時(shí)間：艾司奧美拉唑?yàn)樵缤聿颓?0 min，抗生素為早晚餐后30 min，枸櫞酸鉍鉀為中餐前及睡前30 min，枯草桿菌二聯(lián)活菌為中餐后及睡前30 min。同時(shí)記錄服藥期間各組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2.2Hp感染及根除成功的判斷 入組前行13C-UBT或14C-UBT陽(yáng)性者判斷為Hp陽(yáng)性。根除Hp治療結(jié)束，停用抗生素及PPI 達(dá)4周以上復(fù)查14C-UBT陰性者判定為Hp根除治療成功。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，年齡資料采用方差分析，性別、病變類型、根除率及不良反應(yīng)發(fā)生率均采用R×C表卡方檢驗(yàn)；失訪者歸入未治愈，對(duì)Hp根除率進(jìn)行意向性分析(ITT)和方案分析(PP)評(píng)價(jià)療效。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 共納入129例患者，其中慢性胃炎76例，消化性潰瘍53例，男82例，女47例，年齡18～60歲，平均(36.7±11.2)歲；各組間病變類型、年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 各組病變類型、年齡及性別的情況

2.2各組Hp根除率的比較 A組、B組和C組按PP評(píng)價(jià)療效Hp根除率分別為88.4%、62.5%和90.5%。A、C兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.099，P=0.753)，B組Hp根除率顯著低于A組及C組(χ2=7.58，P=0.006；χ2=9.01，P=0.003)；按ITT評(píng)價(jià)療效A組、B組和C組根除率分別為84.4%、59.5%和90.5%。A、C兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.72，P=0.398)，B組Hp根除率顯著低于A組及C組(χ2=6.75，P=0.009；χ2=10.73，P=0.001)，見表2。

表2 各組Hp根除情況比較

2.3各組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 A組、B組和C組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.65%、22.5%和19.5%； A組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于B組及C組(χ2=5.74，P=0.017；χ2=4.42，P=0.036) 。B、C兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.11,P=0.0741)，見表3。

表3 各組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n)

3 討 論

Hp胃炎京都全球共識(shí)中將Hp相關(guān)胃炎定義為感染性疾病，并指出所有 Hp陽(yáng)性患者均應(yīng)接受根除治療，除非有抗衡因素的考慮[4]。然而Hp對(duì)抗生素的耐藥可使相關(guān)治療方案的根除率顯著下降[5]。中國(guó)Hp對(duì)克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率隨著時(shí)間的推移呈上升趨勢(shì)，而阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐受率隨著時(shí)間的推移呈較穩(wěn)定的低水平[6]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)本地區(qū)Hp對(duì)阿莫西林、呋喃唑酮耐藥率較低，對(duì)甲硝唑、左氧氟沙星耐藥率較高，因此本地區(qū)制定Hp根除治療方案時(shí)抗生素首選阿莫西林聯(lián)合呋喃唑酮[7]。第五次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告推薦四聯(lián)方案中7種抗生素的組合，有5種含有阿莫西林，另外兩種含有四環(huán)素[4]。雖然我國(guó)指南中推薦克拉霉素/四環(huán)素+呋喃唑酮的方案應(yīng)用于青霉素過敏患者的初次治療，但本地區(qū)四環(huán)素不可獲得，克拉霉素耐藥率高且價(jià)格昂貴，患者若有阿莫西林過敏，根除Hp的可選方案選擇就顯得被動(dòng)。經(jīng)典的含左氧氟沙星三聯(lián)療法為質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林+左氧氟沙星，對(duì)青霉素過敏的患者同樣不適合。為此，本研究嘗試改良含左氧氟沙星三聯(lián)方案用于Hp根除治療，由于呋喃唑酮耐藥率極低、價(jià)格便宜且可獲得，而左氧氟沙星是廣譜喹諾酮類抗生素，價(jià)格同樣便宜，臨床應(yīng)用廣泛且較為安全，因此本方案中選用左氧氟沙星聯(lián)合呋喃唑酮作為抗生素的組合。

5年前的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)14 d含左氧氟沙星的三聯(lián)療法，其Hp根除率達(dá)可高達(dá)95%，已被建議取代克拉霉素在三聯(lián)療法中的位置[8]。但國(guó)內(nèi)外最新共識(shí)并不推薦左氧氟沙星在初次治療方案中使用，這主要是由于近年來發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星耐藥率較高，左氧氟沙星三聯(lián)方案不管作為一線或二線治療其根除率均低于80%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星有較大不良反應(yīng)[9]。但也研究表明左氧氟沙星三聯(lián)方案聯(lián)合鉍劑可在一定程度上克服Hp對(duì)左氧氟沙星的耐藥[10]。既然鉍劑可在一定程度上克服左氧氟沙星的耐藥，那么益生菌是否也可在一定程度上克服左氧氟沙星的耐藥性呢？本研究結(jié)果顯示艾司奧美拉唑+左氧氟沙星+呋喃唑酮三聯(lián)方案的PP根除率為62.5%，ITT根除率為59.5%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。而在此方案的基礎(chǔ)上加用枯草桿菌二聯(lián)活菌后，Hp根除率可得到顯著提高，PP及ITT根除率分別可達(dá)88.4%和84.4%，研究結(jié)果提示益生菌可能有類似鉍劑的作用，在一定程度上克服了左氧氟沙星的耐藥，從而顯著提高了Hp根除率。國(guó)外也有類似的研究顯示乳酸桿菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案可顯著提高對(duì)克拉霉素耐藥Hp菌株的根除率。國(guó)內(nèi)吳志芳等[11]研究也發(fā)現(xiàn)益生菌培菲康(長(zhǎng)型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌)和整腸生(地衣芽孢桿菌活菌)聯(lián)合能有效提高含左氧氟沙星補(bǔ)救療法的Hp根除率。本研究結(jié)果顯示艾司奧美拉唑+阿莫西林+呋喃唑酮+枸櫞酸鉍鉀的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案在本地區(qū)的PP及ITT根除率均可達(dá)到90.5%。而改良左氧氟沙星三聯(lián)方案聯(lián)合益生菌的Hp根除率接近標(biāo)準(zhǔn)的鉍劑四聯(lián)方案。

由于鉍劑可導(dǎo)致大便黑色，對(duì)于上消化道出血的患者，不易判斷病情，在一定程度上也可能增加了患者心理上的恐慌，并且有周圍神經(jīng)損害及皮疹等不良反應(yīng)；而益生菌臨床應(yīng)用廣泛，幾乎無顯著的不良反應(yīng)。雖然目前國(guó)內(nèi)外最新指南均對(duì)益生菌提高Hp根除率存在一定的爭(zhēng)議，但國(guó)內(nèi)外多數(shù)臨床研究均提示聯(lián)合益生菌可提高Hp根除療效。WANG等[12]研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，在Hp根除治療中，大多數(shù)益生菌都可以提高根除率，減少不良反應(yīng)發(fā)生率，但不同益生菌之間的比較效果無顯著性差異。2016年一篇針對(duì)幾種混合益生菌的 Meta分析發(fā)現(xiàn)，在6種不同的混合益生菌中，有4種可以明顯提高Hp根治率，5種可以減少不良反應(yīng)，3種可以減少抗生素相關(guān)性腹瀉，只有兩種在提高根治率的同時(shí)可以減少不良反應(yīng)及抗生素相關(guān)性腹瀉的發(fā)生[13]。本研究結(jié)果顯示益生菌可提高改良左氧氟沙星三聯(lián)方案15.9%的Hp根治率，同時(shí)減少17.85%的不良反應(yīng)。ZHANG等[14]進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)益生菌作為標(biāo)準(zhǔn)療法的補(bǔ)充，可以提高約13%的Hp根治率，并減少41%的不良反應(yīng)，該研究結(jié)論與本研究結(jié)果基本吻合。在兒童中研究也得出類似的結(jié)果，F(xiàn)ENG等[15]研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，益生菌聯(lián)合三聯(lián)方案顯著提高了兒童Hp根除率，降低了總不良反應(yīng)的發(fā)生率。

張建中[16]認(rèn)為：建立長(zhǎng)期、系統(tǒng)和動(dòng)態(tài)的人群Hp耐藥調(diào)查體系及新的抗生素組合，建立依從性好和不良反應(yīng)低且有效的Hp根除方案是目前中國(guó)Hp低根除率的應(yīng)對(duì)策略。本研究顯示益生菌聯(lián)合改良左氧氟沙星三聯(lián)方案是一種有效的Hp根除方案，在本地區(qū)具有較高的Hp根除率，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者服藥依從性良好，尤其適合青霉素過敏患者的Hp根除，值得臨床進(jìn)一步推廣。