石貴昌，望開(kāi)森，鄒 龑，邵垌仁

(1.湖北省宜昌市夷陵醫(yī)院急診科 443100；2.湖北省宜昌市夷陵醫(yī)院康復(fù)科 443100；3.解放軍31672部隊(duì)，重慶 402760；4.解放軍31667部隊(duì)，成都 611200)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一類嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，臨床上較為常見(jiàn)，其發(fā)病率及病死率均居高不下。據(jù)統(tǒng)計(jì)，到2020年COPD將成為病死率居世界第3位的慢性疾病[1]。COPD發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)研究證實(shí)蛋白酶/抗蛋白酶機(jī)制是其中重要的影響因素，而基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)的失衡是其中最為明顯的影響因子。維生素D[25-(OH)D3]的缺乏能夠直接反映患者肺功能及疾病的嚴(yán)重程度[2-3]。通過(guò)電針治療可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮源性血管收縮，緩解體內(nèi)氧化和抗氧化失衡，中藥黃芪具有抗炎、抗氧化等生物特性，二者均能通過(guò)抑制促炎性細(xì)胞表達(dá)，提高氣道黏膜纖毛和氣道表面液體清除，防止肺部缺氧的進(jìn)一步惡化，減輕肺損傷。目前對(duì)二者聯(lián)合治療穩(wěn)定期COPD患者的研究鮮有報(bào)道，本研究旨在通過(guò)電針聯(lián)合黃芪注射液在治療穩(wěn)定期COPD患者的臨床效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2014年12月宜昌市夷陵醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的120例重度穩(wěn)定期COPD患者作為研究對(duì)象。用隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，對(duì)照組(n=40)采用常規(guī)西藥治療，男25例，女15例，年齡45～62歲，平均(58.1±7.8)歲；中藥治療組(n=40)在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用黃芪注射液治療，男26例，女14例，年齡48～75歲，平均(56.2±8.2)歲；聯(lián)合治療組(n=40)采用黃芪注射液配合針刺治療，男23例，女17例，年齡47～73歲，平均(58.1±7.8)歲。3組年齡、性別、體質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的COPD診治指南[4]；(2)臨床癥狀主要表現(xiàn)為呼吸困難、慢性咳嗽，部分可伴有多痰，有COPD高危因素接觸史；(3)在吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1/FVC<0.70；(4)無(wú)支氣管哮喘、充血性心力衰竭、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等并發(fā)癥及病史；(5)無(wú)腫瘤、心血管疾病、糖尿病及自身免疫性疾病等可能對(duì)患者維生素D水平有較大影響的疾病[5]；(6)經(jīng)夷陵醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)且患者均簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)近半年內(nèi)服用維生素D；(2)肝、腎功能嚴(yán)重異常無(wú)法完成研究；(3)未簽署知情同意書或拒絕配合治療。

1.4治療方法 3組患者均采用基礎(chǔ)治療：按需給予布地奈德/福莫特羅復(fù)方干粉吸入劑(160/4.5 μg，2吸/天)吸入治療，療程24周。中藥治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以黃芪口服液(四川百利)4 g/支，每日2次，同一療程服用24周。聯(lián)合治療組在中藥治療組的基礎(chǔ)上同期給予定喘穴位電針治療，患者以毫針直刺穴位，進(jìn)針30 min后連接電針治療儀(G6805-2型，20次/分)，每3天進(jìn)行1次，12周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.5檢測(cè)方法 分別采集3組患者治療前后外周空腹靜脈血3 mL，室溫置2 h后，血清分離(2 000 r/min離心20 min)，-70 ℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA雙抗法)檢測(cè)維生素D(德國(guó)羅氏全自動(dòng)免疫分析儀，Cobas E411)、MMP-9/TIMP-1、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)、α1-抗胰蛋白酶(α1-AT，芬蘭雷勃)水平，并測(cè)定白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平(瑞士羅氏，E170)。測(cè)試治療前后患者肺功能記錄：測(cè)量第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1/預(yù)計(jì)值%)及第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)，評(píng)定3組患者CAT評(píng)分。

2 結(jié) 果

2.1肺功能及CAT評(píng)分比較 3組治療后肺功能均有顯著改善，與治療前進(jìn)行組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，3組治療后組間比較，聯(lián)合治療組FEV1、FVC、FEV1/ FVC及CAT評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組和中藥治療組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.225-(OH)D3、MMP-9/TIMP-1水平比較 3組組內(nèi)治療后均有顯著改善(P<0.05)；3組治療后組間比較，聯(lián)合治療組MMP-9、血清TIMP-1水平較其余兩組顯著降低(P<0.05)；而體內(nèi)25-(OH)D3水平組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=1.305;P=0.275)，見(jiàn)表2。

2.3血清炎性因子比較 3組組內(nèi)治療后均有顯著降低(P<0.05)；3組治療后組間比較，聯(lián)合治療組IL-8、TNF-α水平較其余兩組顯著降低(P<0.05)；治療后中藥治療組與聯(lián)合治療組NE水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(q=0.773;P=0.586)，但均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；α1-AT水平進(jìn)行組間比較，其差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.976;P=0.380)，見(jiàn)表3。

表1 肺功能及CAT評(píng)分比較

*：P>0.05，與同組治療前比較

表2 血清維生素D、MMP-9/TIMP-1水平比較

表3 血清炎性因子比較

3 討 論

既往臨床試驗(yàn)表明，黃芪多糖能夠調(diào)節(jié)機(jī)體纖維化進(jìn)程，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，緩解多痰、咳嗽等臨床癥狀，促進(jìn)痰液排出，消除水腫、保護(hù)血管內(nèi)膜的作用[6-7]。針刺治療是祖國(guó)醫(yī)學(xué)千百年來(lái)通過(guò)以表治里來(lái)達(dá)到疏通經(jīng)絡(luò)、暢通血脈的有效方式，能夠通過(guò)理、法、方、穴達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體非特異性免疫、提高抗炎能力、提高免疫穩(wěn)定性、抗感染等作用[8]。中醫(yī)理論認(rèn)為，肺俞穴是足太陽(yáng)膀胱經(jīng)中重要穴位，屬肺“背俞穴”，為肺氣輸注的部位，針刺治療能夠疏泄肺氣，通過(guò)肺臟氣血的背部反映穴位，通過(guò)刺激其經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)人體氣血陰陽(yáng)動(dòng)態(tài)平衡。而電針經(jīng)穴能夠持續(xù)刺激穴位，臨床研究證實(shí)，電針經(jīng)穴能夠有效改善患者單肺通氣功能，提高肺部順應(yīng)性。針刺信號(hào)通過(guò)穴位刺激外周神經(jīng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)接收后向外傳出，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ图芭R床試驗(yàn)均顯示針灸卻有免疫調(diào)節(jié)、抵御感染、進(jìn)行免疫監(jiān)控，進(jìn)而達(dá)到機(jī)體免疫平衡的功效[9-10]。同時(shí)，針刺經(jīng)穴能夠調(diào)節(jié)CD2+、CD4+等免疫細(xì)胞，改善IL-4、γ-干擾素(IFN-γ)等因子水平，進(jìn)一步調(diào)節(jié)患者炎性反應(yīng)發(fā)生程度。

臨床上通過(guò)FEV1、FVC、FEV1/ FVC 3項(xiàng)指標(biāo)作為患者肺功能評(píng)估的重要依據(jù)，而CAT評(píng)分常用于COPD患者針對(duì)癥狀進(jìn)行自我評(píng)估和檢測(cè)，二者聯(lián)合能夠有效反映患者生活質(zhì)量，對(duì)COPD的治療效果有最直接的評(píng)定效果[11-12]。本研究結(jié)果可以看出，通過(guò)積極的抗炎治療，3組患者治療前后肺功能均有較為明顯改善；中藥治療組及聯(lián)合治療組治療后肺功能均好于對(duì)照組，其中聯(lián)合治療組效果更佳，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。從患者直觀肺功能表現(xiàn)而言，聯(lián)合治療能夠有效改善穩(wěn)定期COPD患者肺功能狀況，使患者具有更加良好的預(yù)后。

MMP及TIMP能夠保持細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)降解與合成，肺組織中彈性基質(zhì)的降解最終將導(dǎo)致肺氣腫的形成[13]。正常肺組織中MMP/TIMP系統(tǒng)幾乎沒(méi)有表達(dá)，只有在肺部存在炎性反應(yīng)時(shí)，炎癥細(xì)胞聚集、組織型抑制物水平逐漸增加導(dǎo)致肺基質(zhì)組織結(jié)構(gòu)重塑，從而引起血清中MMP-9、TIMP-1水平升高，由于其參與了炎癥細(xì)胞聚集并具有破壞內(nèi)皮結(jié)構(gòu)的作用，對(duì)MMP/TIMP水平進(jìn)行測(cè)定能夠進(jìn)一步起到評(píng)估氣道重塑程度的作用，判斷COPD病情發(fā)展情況[14-15]。

血清25-羥維生素D能夠維持血鈣水平穩(wěn)定，參與集體免疫調(diào)節(jié)劑肺部組織重建，維生素D能夠直觀反映肺功能情況，COPD患者中維生素D缺乏率較高，隨著患者年齡的增加，肝、腎及腸道功能逐漸下降，維生素D合成減少，體內(nèi)儲(chǔ)備量下降，進(jìn)一步導(dǎo)致了病情的惡化[16]。

從研究結(jié)果可以看出，聯(lián)合治療組相比常規(guī)治療及中藥治療組在改善患者M(jìn)MP/TIMP系統(tǒng)方面有更加優(yōu)越的表現(xiàn)，可能是由于電針通過(guò)電化學(xué)刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)迷走神經(jīng)傳導(dǎo)纖維放電，通過(guò)膽堿能抗炎通路，抑制巨噬細(xì)胞活化，促進(jìn)乙酰膽堿的合成釋放，改善肺局部應(yīng)激反應(yīng)，減輕肺組織損傷，改善COPD患者病情。部分研究表明，COPD患者血清維生素D水平與血清MMP-9水平呈負(fù)相關(guān)[17]，而本研究中，在患者維生素D增加方面，3組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能因?yàn)橥ㄟ^(guò)抗炎治療，雖然聯(lián)合治療能夠改善MMP/TIMP系統(tǒng)，但在無(wú)維生素D輔助治療的基礎(chǔ)上，無(wú)法改善患者血清維生素D水平，需在治療中積極補(bǔ)充維生素D，加強(qiáng)室外活動(dòng)。

NE能夠誘導(dǎo)上皮細(xì)胞釋放促炎因子增強(qiáng)炎性反應(yīng)強(qiáng)度，同時(shí)通過(guò)影響中性粒細(xì)胞黏附、遷移抑制炎性反應(yīng)。COPD穩(wěn)定期抗蛋白酶含量逐漸降低，致使下呼吸道NE不斷增多，引起黏蛋白合成增加，黏液不斷分泌，加重氣道炎性反應(yīng)，增加一過(guò)性氣道狹窄程度，加重起到阻塞，最終導(dǎo)致肺部組織損傷進(jìn)行性加重。α1-AT由患者肝臟細(xì)胞分泌，與NE產(chǎn)生拮抗作用，能夠抑制NE的釋放，對(duì)肺部組織產(chǎn)生保護(hù)作用，α1-AT水平升高能夠加強(qiáng)肺組織彈性，殘氣量相對(duì)減低，穩(wěn)定期COPD患者體內(nèi)含量雖然較急性加重期降低但仍高于健康人體內(nèi)水平。通過(guò)比較患者體內(nèi)炎癥因子水平，更加直觀表明，黃芪能夠有效改善患者體內(nèi)炎性反應(yīng)，而在此基礎(chǔ)上加用電針配合治療能夠協(xié)同調(diào)節(jié)患者體內(nèi)炎性因子水平，進(jìn)一步減緩炎性反應(yīng)，減輕肺組織、氣道纖維化。

研究過(guò)程中，對(duì)3組患者用藥后不良反應(yīng)進(jìn)行了跟蹤了解，除聯(lián)合治療組有2例患者在電針治療后有部分皮膚過(guò)敏情況外，其余治療組均無(wú)明顯不良反應(yīng)。表明治療藥物及方式安全、可靠，但在加用電針治療時(shí)，提醒臨床醫(yī)生要注意治療過(guò)程中患者的身體狀況，及時(shí)作出治療調(diào)整。

本研究屬于臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)分析，病例數(shù)量有限，研究對(duì)象為穩(wěn)定期COPD患者，其患病病理特征具有一定的局限性，對(duì)其他進(jìn)展期COPD患者的臨床治療手段需進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上所述，電針聯(lián)合黃芪注射液治療穩(wěn)定期COPD患者臨床效果較單一治療手段優(yōu)越，能夠顯著降低患者機(jī)體炎性反應(yīng)、改善肺功能，同時(shí)是安全有效的臨床治療手段，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。