馬瑞，豐小敏，李秋婷

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院，武漢 430077)

乳腺癌是女性發(fā)病率、致死率最高的惡性腫瘤[1]，近年來隨著人口老齡化的不斷加劇，老年女性乳腺癌的發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重危害了廣大女性的身心健康。乳腺癌早期癥狀不典型，因此很多患者(尤其是老年患者)就診時(shí)已經(jīng)是局部晚期，治療難度較大，且不宜即時(shí)手術(shù)[2]。針對(duì)此類腫瘤，臨床常用的手段是新輔助治療，即手術(shù)前通過對(duì)特定組織或細(xì)胞進(jìn)行治療，以降低腫瘤分期，殺滅微小轉(zhuǎn)移病灶，增加手術(shù)成功率和保乳機(jī)會(huì)[3]，以提高患者生存率。新輔助療法主要包括術(shù)前新輔助化療、新輔助放療以及新輔助內(nèi)分泌療法(即術(shù)前激素治療)。但由于新輔助放/化療的不良反應(yīng)較大，且老年人體質(zhì)較差，許多老年患者并不能耐受。近年越來越多的研究表明，新輔助內(nèi)分泌療法治療乳腺癌可縮小腫瘤體積，降低腫瘤分期，增加手術(shù)機(jī)會(huì)及保乳機(jī)會(huì)，提高患者短期生存率，且毒副作小，患者預(yù)后好，尤其適用于老年局部晚期乳腺癌患者[4,5]。臨床最早、最常用的乳腺癌新輔助內(nèi)分泌療法治療藥物是他莫昔芬，但近年有關(guān)他莫昔芬不良反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多。而另一種被證實(shí)新輔助內(nèi)分泌治療有效的新型藥物來曲唑，近年越來越引起廣大腫瘤專家的重視。2015年7月～2017年7月，我們采用來曲唑治療絕經(jīng)后老年乳腺癌患者46例，取得了滿意的近期療效。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬梨園醫(yī)院收治的絕經(jīng)后乳腺癌患者92例，年齡60～82(68.82±3.22)歲；TNM Ⅱ期39例、Ⅲ期53例；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌30例、浸潤(rùn)性小葉癌38例，其他類型24例。所有患者均經(jīng)穿刺活檢確診為乳腺癌，并證實(shí)對(duì)內(nèi)分泌治療有效，且均尚未行手術(shù)治療及新輔助放化療。所有患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各46例。

1.2 來曲唑應(yīng)用方法 兩組患者在確診后均臥床休息、吸氧，并給予營(yíng)養(yǎng)支持及對(duì)癥支持治療。觀察組在此基礎(chǔ)上口服來曲唑(芙瑞，中國(guó)江蘇恒瑞醫(yī)學(xué)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H19991001)，1次/d，2.5 mg/次；對(duì)照組在此基礎(chǔ)上口服枸緣酸他莫昔芬片(雙益，中國(guó)上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31021545)，2次/d，10 mg/次；療程均為3個(gè)月。

1.3 臨床療效、臨床分期、不良反應(yīng)觀察 ①臨床療效：通過臨床體檢和B超的雙徑測(cè)量法評(píng)估腫瘤病灶的直徑，進(jìn)而評(píng)估內(nèi)分泌治療的效果。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)，完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，維持4周；部分緩解(PR)：靶病灶最大徑之和減少至少30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定(SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD；疾病進(jìn)展(PD):靶病灶最大徑之和至少增加20%，或出現(xiàn)新病灶；總緩解率(RR)為CR+PR。②臨床分期：參照乳腺癌TNM分期AJCC第六版。③不良反應(yīng)：包括惡心嘔吐、潮熱、陰道出血及關(guān)節(jié)疼痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組CR 4例、PR 21例、SD 17例、PD 4例，RR為54.35%；對(duì)照組CR 2例、PR 17例、SD 22例、PD 5例，RR為41.30%；兩組RR比較，P<0.05。

2.2 兩組臨床分期比較 觀察組7例由臨床Ⅱ期降為Ⅰ期，對(duì)照組4例由臨床Ⅱ期降為Ⅰ期，兩組比較，P<0.05；觀察組9例由臨床Ⅲ期降為Ⅱ期，對(duì)照組5例由Ⅲ期降為Ⅱ期，兩組比較，P<0.05。兩組Ⅳ期變化比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組發(fā)生惡心嘔吐4例、潮熱4例、陰道出血1例、肌肉關(guān)節(jié)疼痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.74%；對(duì)照組發(fā)生惡心嘔吐6例、潮熱9例、陰道出血5例、肌肉關(guān)節(jié)疼痛0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為43.48%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，P<0.05。

3 討論

乳腺癌是一種常見的女性惡性腫瘤，嚴(yán)重影響患者的工作與生活，目前已成為廣大臨床醫(yī)生重點(diǎn)研究的疾病之一[6]。乳腺癌的臨床治療強(qiáng)調(diào)早發(fā)現(xiàn)、早治療、早診治，早中期應(yīng)首選手術(shù)治療，并根據(jù)病情在手術(shù)前后輔以手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療等輔助治療。如果發(fā)現(xiàn)乳腺癌較晚或患者體質(zhì)較差不能耐受手術(shù)，需行綜合治療。研究[7]表明，乳腺癌中約70%患者為雌激素依賴型。因此，對(duì)激素受體陽性的乳腺癌患者來說，如何在治療中減少雌激素對(duì)癌細(xì)胞的刺激尤為關(guān)鍵，這也是內(nèi)分泌治療在乳腺癌綜合治療中日漸重要的原因。對(duì)于激素靈敏度乳腺癌的患者，內(nèi)分泌治療不僅可抑制癌細(xì)胞迅速生長(zhǎng)繁殖，降低復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，還可增強(qiáng)乳腺癌患者自身的免疫、改善患者的身體狀況[8,9]。多年來，乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療已達(dá)成共識(shí)，而術(shù)前新輔助內(nèi)分泌療法則是近年來提出的一種新理念，尤其適用于那些不能耐受術(shù)前新輔助放化療的老年患者[10]。大量研究[11,12]表明，通過新輔助內(nèi)分泌療法治療可縮小腫瘤體積，并提高患者手術(shù)成功率，增加保乳率，減輕創(chuàng)傷，提高患者的生存率。目前，臨床常用的新輔助內(nèi)分泌療法藥物主要分為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類(如他莫昔芬)及芳香化酶抑制劑(AI，如來曲唑)兩大類[4,5]。如何選擇新輔助內(nèi)分泌療法的藥物，不僅需要考慮不同藥物的療效，同時(shí)還應(yīng)評(píng)估該藥物的安全性及不良反應(yīng)的發(fā)生率。

他莫昔芬又名三苯氧胺，是第1個(gè)上市的抗雌激素受體的腫瘤內(nèi)分泌治療藥物，其化學(xué)名為(Z)-1，2-二苯基-1-[4-(2-N，N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-丁烯，由于結(jié)構(gòu)與雌激素相似，因此又稱為選擇性雌激素受調(diào)節(jié)劑。他莫昔芬通過與雌二醇拮抗性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)的雌激素受體，阻斷雌二醇在體內(nèi)的吸收，從而抑制雌激素依賴性癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[13]。1971年他莫昔芬首次應(yīng)用于臨床，并于1978年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)前后各期乳腺癌。此外，他莫昔芬也可用于不孕癥、多囊卵巢綜合征等婦科疾病及卵巢癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤的治療。他莫昔芬上市40多年來，作為術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療藥物廣泛應(yīng)用于絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳腺癌患者，并取得了顯著療效[14～16]。近年大量研究[17,18]證實(shí)，他莫昔芬新輔助治療絕經(jīng)后老年乳腺癌患者也可取得顯著療效。但同時(shí)越來越多的研究表明，他莫昔芬可導(dǎo)致較多的不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、潮熱、陰道出血等[19～21]。此外還有研究[22,23]證實(shí)，長(zhǎng)期使用他莫昔芬會(huì)增加子宮內(nèi)膜增生及子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)IBIS-Ⅰ期擴(kuò)展研究顯示，他莫昔芬還可顯著增加深靜脈血栓形成事件的發(fā)生率[24]。

來曲唑是近年來推出的一種新型非甾體類AI，作用機(jī)制為通過抑制芳香化酶，抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，從而降低雌激素水平，抑制激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞的增殖。多項(xiàng)研究表明，來曲唑治療激素受體陽性乳腺癌療效顯著，且對(duì)肝功能和腎功能影響較小，藥物的半衰期較長(zhǎng)、作用時(shí)間長(zhǎng)[7,25]。另外Fejerman等[26]的研究證實(shí)，來曲唑選擇性較高，可提高患者總緩解率，并可有效降低乳腺癌的臨床分期，在乳腺癌新輔內(nèi)分泌治療中具有較好的優(yōu)越性。研究[27]表明，長(zhǎng)期應(yīng)用該藥可能產(chǎn)生一些雌激素相關(guān)性不良反應(yīng)，如肌肉關(guān)節(jié)疼痛等。本研究證實(shí)，觀察組治療3月后RR高于對(duì)照組，由臨床Ⅱ期降為Ⅰ期及臨床Ⅲ期降為Ⅱ期例數(shù)多于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。提示來曲唑新輔助內(nèi)分泌療法治療絕經(jīng)后老年乳腺癌患者近期療效好，且較為安全。

總之，來曲唑新輔助內(nèi)分泌療法治療絕經(jīng)后老年乳腺癌近期療效顯著，且不良反應(yīng)更小，值得臨床廣泛推廣應(yīng)用。但由于本研究納入樣本較少，隨訪時(shí)間較短，尚無足夠的證據(jù)證明來曲唑用于新輔助內(nèi)分泌治療對(duì)患者總生存率以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響優(yōu)于他莫昔芬，因此后續(xù)仍需加大樣本量，進(jìn)行更深一步的探索。