王耀伍，尹春麗，賈葉華，張宏義，廖珩，畢麗杰，魏君

(唐山市工人醫(yī)院，河北唐山063000)

最小意識狀態(tài)(MCS)最初被美國康復醫(yī)學會稱為最小反應狀態(tài)，1997 年Giacino 等將其改稱為MCS，指患者存在嚴重的意識障礙，機體雖然缺乏意識及思維，但行為表現(xiàn)證明其對自身及周圍環(huán)境仍具有微小且有明確認知的一種狀態(tài)，強調(diào)了患者意識的存在，區(qū)別于昏迷、植物狀態(tài)或持續(xù)植物狀態(tài)的患者[1～3]。長時間以來，人們對MCS患者持消極悲觀態(tài)度，患者家屬承受巨大的心理壓力和經(jīng)濟負擔。相關(guān)研究[4～6]顯示，通過音樂刺激、高壓氧及針灸等綜合康復療法可促進MCS患者的康復，但均未形成系統(tǒng)規(guī)范的治療方案。因此，開展MCS患者的促醒治療仍是目前重要的研究課題。近年來，隨著神經(jīng)外科及影像學的不斷發(fā)展，神經(jīng)調(diào)控治療也不斷進步，腦深部電刺激(DBS)和脊髓電刺激 (SCS)技術(shù)不斷成熟。研究顯示[7～8]，以DBS和SCS為主的神經(jīng)調(diào)控治療可有效促進持續(xù)植物狀態(tài)患者的意識恢復，但其對MCS患者的療效尚缺乏系統(tǒng)的臨床研究?；诖耍狙芯窟x取64例MCS患者進行對照研究，觀察DBS或SCS對MCS的治療效果。現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取唐山市工人醫(yī)院2014年5月～2017年5月收治的MCS患者64例作為觀察對象。納入標準：①符合Aspen神經(jīng)行為協(xié)作組制訂的最新MCS診斷標準[9]；②因腦外傷或腦血管疾病所致的MCS，且持續(xù)超過3個月；③患者年齡18～80歲；④患者家屬簽署同意書。排除標準：①不符合持續(xù)植物狀態(tài)評分量表(PVS)診斷標準；②因神經(jīng)退行性疾病、顱內(nèi)感染、腦腫瘤術(shù)后及藥物導致的昏迷；③進入本研究前意識好轉(zhuǎn)或持續(xù)惡化者；④伴有嚴重心肝腎功能不全、生命體征不平穩(wěn)者；⑤合并閉鎖綜合征者；⑥持續(xù)植物狀態(tài)、嚴重痙攣狀態(tài)及癲癇持續(xù)狀態(tài)者；⑦無法配合檢查與治療者。按照隨機數(shù)表法將64例MCS患者分為研究組32例(男19例、女13例，年齡39～75歲)和對照組32例(男22例、女10例，年齡41～77歲)，兩組性別、年齡有可比性。

1.2 DBS、SCS方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，常規(guī)應用促神經(jīng)細胞代謝及改善腦循環(huán)藥物。待生命體征平穩(wěn)后，兩組均給予綜合康復治療：①針灸：1次/d，每5 d休息2 d再繼續(xù)，連續(xù)治療6個月。②高壓氧治療：患者每天接受高壓氧治療1次，每治療10 d后，間隔7 d再繼續(xù)治療，連續(xù)治療6個月。③康復訓練：每日進行30～60 min，連續(xù)治療6個月。④感覺刺激訓練：增強患者對聲音刺激的反應。研究組在上述治療基礎(chǔ)上，給予DBS或SCS：①DBS：若患者腦組織結(jié)構(gòu)完整，未發(fā)現(xiàn)明顯萎縮變形可實施DBS?；颊呷砺樽砗?，選擇丘腦中央中核-束旁核(CM-Pf)作為刺激的靶點，安裝Leksell-G型立體定向儀基環(huán)，手術(shù)過程中進行MR掃描，由Surgiplan立體定向手術(shù)計劃系統(tǒng)生成AtlasSpace腦核團電子圖譜，將相應的解剖靶點數(shù)據(jù)輸入系統(tǒng)，獲得準確的靶點位置及入路。通過leadpoint微電極記錄細胞放電情況并植入電極，連接導線并將7428脈沖發(fā)生器放置于患者胸前皮下。手術(shù)后第7天通過GE1.5T MR復查電極植入情況。若確認植入良好，設(shè)置參數(shù)(25～100 Hz，100～150 μs，1.0～4.0 V)并開機刺激。②SCS：若患者腦部結(jié)構(gòu)出現(xiàn)明顯的萎縮變形，可給予SCS。在X線透視下，全身麻醉后，于患者C5椎體處做直切口，去除棘突及椎板并分離硬膜外腔，在C2～C4節(jié)段放置3587或3589電極，連接臨時刺激器，進行測試，若信號準確，固定電極并連接導線及脈沖發(fā)生器。術(shù)后24 h通過X線片確認電極位置無誤，設(shè)置參數(shù)(25～100Hz，100～150 μs，1.0～4.0 V)并開機刺激。

1.3 觀察方法 ①于治療前及治療1、3、6個月時使用昏迷恢復量表(CRS-R)、PVS評估患者意識狀態(tài)，分值越高則患者意識狀態(tài)越好。②采用Barthel指數(shù)評估兩組患者治療6個月時的日常生活能力，Barthel指數(shù)越高說明患者日常生活能力越好。③統(tǒng)計并比較兩組患者的促醒率。④對患者進行顱腦MRI掃描，繞過顱壁及顱底結(jié)構(gòu)，選擇軸位T2WI選正中最大層面對丘腦、額葉、顳葉的感興趣區(qū)域行多體素1H磁共振波譜(1H-MRS)檢測，計算出N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、膽堿復合物(Cho)和肌酸(Cr)的波峰曲線下面積，據(jù)此計算治療前后NAA/Cr及Cho/Cr，以評估腦組織代謝情況。⑤采用超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀檢測兩組患者治療前及治療后6個月時的雙側(cè)大腦中動脈峰流速 (Vp)、平均流速(Vm)及對稱性即差值(DVp和DVm)等指標，據(jù)此評估腦血流動力學變化。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后CRS-R、PVS評分比較 治療1、3、6個月時，兩組CRS-R、PVS評分與治療前相比，P均<0.05；治療1、3、6個月時，研究組CRS-R、PVS評分與對照組相比，P均<0.05。詳見表1。

表1 兩組治療前后CRS-R、PVS評分比較(分，

2.2 兩組治療前后Barthel指數(shù)比較 治療前，兩組患者的Barthel指數(shù)均為0。治療6個月后，研究組Barthel指數(shù)為54.62±20.75，對照組Barthel指數(shù)為40.47±11.22，兩組相比，P<0.05。

2.3 兩組治療前后促醒率比較 研究組患者實施SCS 21例、實施DBS11例，術(shù)后清醒12例，促醒率為37.5%；對照組患者治療后2例清醒，促醒率為6.3%。兩組促醒率相比，P<0.05。

2.4 兩組治療前后腦組織代謝情況比較 治療后6個月，兩組患者NAA/Cr升高、Cho/Cr降低，與治療前相比，P均<0.05；治療后6個月，研究組患者NAA/Cr、Cho/Cr與對照組相比，P均<0.05。詳見表2。

表2 兩組治療前后NAA/Cr、Cho/Cr比較

2.5 兩組治療前后腦血流動力學指標比較 治療后6個月，兩組Vp和Vm升高、DVp和DVm降低，與治療前相比，P均<0.05；治療后6個月，研究組Vp、Vm、DVp、DVm與對照組相比，P均<0.05。詳見表3。

表3兩組治療前后腦血流動力學指標比較

組別VpVmDVpDVm研究組 治療前55.08±6.2428.75±2.8128.11±2.3718.65±2.31 治療后74.81±7.2137.22±3.1416.46±2.557.88±1.63對照組 治療前56.13±5.9229.46±2.9527.92±2.2118.76±2.43 治療后60.36±6.1433.26±2.5722.64±2.1714.63±1.72

3 討論

MCS患者多由急性腦損傷、腦血管疾病等引起。MCS患者均有嚴重的意識障礙，機體處于一種沒有意識及思維，且無法感知自身及周圍事物的一種生存狀態(tài)，動物的思維及情感等能力缺失，保留了睡眠、呼吸、生長發(fā)育等類似于植物的一些功能，并保留了一些諸如基礎(chǔ)反射運動、腦干反射等對外界刺激的基本反應，無法識別帶有指令、要求等有目的的動作[10,11]。MCS患者給其家庭造成極大困擾，患者家屬通常認為患者難以恢復，態(tài)度較為悲觀[12]。當前，臨床上對于MCS患者還缺乏特效治療方法，但研究[13,14]表明，MCS患者的預后顯著好于持續(xù)植物狀態(tài)患者。通過綜合性的康復療法包括針灸、電刺激、高壓氧等[15～17]，可有效改善MCS患者的預后。

研究[18,19]報道，通過刺激持續(xù)植物狀態(tài)患者的CM-Pf或脊髓后索，患者的意識及行為均得到有效改善，提示通過外源性電刺激可改善患者的意識狀態(tài)。MCS患者對自我和周圍有微弱的認知，腦結(jié)構(gòu)損傷輕于持續(xù)植物狀態(tài)患者，因此，我們依托近年國內(nèi)外的先進理念及神經(jīng)調(diào)控技術(shù)和設(shè)備，開展了以神經(jīng)調(diào)控治療為主的促醒療法。其中DBS、SCS逐漸成熟且逐漸應用于臨床。患者腦組織結(jié)構(gòu)完整，未發(fā)現(xiàn)明顯萎縮變形可實施DBS。DBS作用機制主要是利用腦立體定向技術(shù)，在腦深部特定神經(jīng)核團的位置植入腦深部刺激電極，通過皮下隧道連接到埋入胸前的脈沖發(fā)生器上。通過調(diào)控胸前脈沖發(fā)生器將高頻弱電脈沖信號傳送到腦內(nèi)刺激電極所植入的神經(jīng)核團內(nèi)，調(diào)控神經(jīng)核團神經(jīng)元的異常電活動。患者腦部結(jié)構(gòu)出現(xiàn)明顯的萎縮變形，可給予SCS。SCS作用機制主要是：①刺激脊髓后索產(chǎn)生的逆行性沖動和順行性痛覺沖動發(fā)生沖突；②脊髓后索的逆行性沖動激活了脊髓后角的閘門控制系統(tǒng)；③刺激脊髓后索的上行沖動在丘腦、皮層產(chǎn)生干擾作用；④高級中樞下行抑制通路的激活。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療1、3、6個月時的CRS-R評分、PVS評分均明顯高于治療前及對照組，治療6個月后研究組Barthel指數(shù)明顯高于對照組，表明DBS或SCS的應用可提高MCS患者的日常生活能力。實施DBS或SCS的研究組促醒率顯著高于對照組，提示DBS或SCS的應用能夠促進MCS患者的意識恢復，提高促醒率。NAA是反應神經(jīng)元活性的標志物，其波峰增高表明腦灌注增加，腦代謝旺盛，神經(jīng)軸索復原良好。Cho是人體機體內(nèi)參與細胞膜的正常新陳代謝的重要物質(zhì)，可反應腦損傷后髓鞘脂崩解的情況，若其水平降低，提示細胞膜的合成代謝得到有效改善，腦神經(jīng)元正在修復[20]。本研究顯示，治療后6個月，研究組患者NAA/Cr高于治療前及對照組，Cho/Cr顯著低于治療前及對照組，表明通過DBS或SCS治療可有效改善患者腦循環(huán)和腦組織代謝，加速神經(jīng)組織的修復。治療后6個月，研究組患者Vp和Vm高于治療前及對照組，DVp和DVm低于治療前及對照組。提示通過DBS或SCS治療可顯著改善MCS患者的腦血流速度，糾正腦血流動力異常，增加缺血腦組織區(qū)域的供血量，促進神經(jīng)功能的恢復，神經(jīng)調(diào)控的良好促醒作用可能與改善腦組織灌注量及促進腦代謝有關(guān)。

總之，臨床上對MCS患者采取DBS或SCS治療，能夠有效促進患者意識恢復。但本研究僅為初步觀察，對于MCS患者腦區(qū)激活程度和連接強度與意識的具體相關(guān)性、具體最佳治療靶點的選擇、合理參數(shù)的設(shè)置及DBS或SCS 治療的確切效果等均需進一步研究探討。