陳繪穎，艾飛飛，覃小清，唐玉蘭，韋云飛，羅杰峰

(1廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南寧 530007；2廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

視神經(jīng)脊髓炎(NMO)為體液免疫介導(dǎo)的自身免疫疾病，是以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性髓鞘疾病[1]。傳統(tǒng)概念的NMO被認(rèn)為病變僅局限于視神經(jīng)和脊髓，而隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)NMO的臨床特征更為廣泛，包括一些非視神經(jīng)和脊髓表現(xiàn)，它們具有與NMO相似的發(fā)病機(jī)制及臨床特征，部分病例最終演變?yōu)榻?jīng)典的NMO；2007年Wingerchuk等[2]把上述疾病統(tǒng)一命名為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)。NMOSD的病因主要與水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)相關(guān)，AQP4-IgG具有高度的特異度和靈敏度，但隨著對NMOSD的研究，發(fā)現(xiàn)相當(dāng)部分的NMOSD患者AQP4-IgGo為陰性[3]。本文回顧性分析了52例AQP4-IgG陽性NMOSD患者和20例AQP4-IgG陰性NMOSD患者的臨床資料，并比較其臨床特點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年6月～2015年12月廣西醫(yī)科大學(xué)第一、二附屬醫(yī)院收治的NMOSD患者72例，診斷均符合2015年IPND制定的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。根據(jù)72例患者血清AQP4-IgG結(jié)果分為AQP4-IgG陽性組(52例)與AQP4-IgG陰性組(20例)。

1.2 研究方法 搜集兩組男女發(fā)病比例、發(fā)病年齡、首次發(fā)病癥狀、首次發(fā)病EDSS評分、顱腦+脊髓MRI檢查病灶損害部位、視覺誘發(fā)電位檢查視神經(jīng)損害部位、復(fù)發(fā)(隨訪2 a)人數(shù)、復(fù)發(fā)次數(shù)、伴隨其他自身免疫抗體(抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro-52抗體、抗nRNP/Sm抗體、抗Sm抗體)陽性例數(shù)等臨床資料。

2 結(jié)果

2.1 兩組男女發(fā)病比例、發(fā)病年齡比較 AQP4-IgG陽性組男女發(fā)病比例為男∶女為2∶50，首次發(fā)病年齡11.30～60.70歲，發(fā)病年齡中位數(shù)為42.33歲；AQP4-IgG陰性男女發(fā)病比例為男∶女為5∶15，首次發(fā)病年齡11.00～65.75歲，發(fā)病年齡中位數(shù)為30.75歲；兩組比較，P均<0.05。

2.2 兩組首次發(fā)病癥狀、首次發(fā)病EDSS評分比較 AQP4-IgG陽性組急性脊髓炎23例(23/52)，視神經(jīng)炎21例(21/52)，視神經(jīng)炎+急性脊髓炎4例(4/52)，延髓最后區(qū)綜合征2例(2/52)，急性腦干綜合征1例(1/52)，急性間腦綜合征1例(1/52)；AQP4-IgG陰性組急性脊髓炎8例(8/20)，視神經(jīng)炎7例(7/10)，視神經(jīng)炎+急性脊髓炎2例(2/20)，急性腦干綜合征1例(1/20)，急性間腦綜合征2例(2/20)；兩組比較，P均>0.05。AQP4-IgG陽性組及AQP4-IgG陰性組首次發(fā)病EDSS評分分別為(4.46±1.83)、(3.44±1.42)分，兩組比較，P>0.05。

2.3 兩組顱腦+脊髓MRI檢查病灶損害部位比較 AQP4-IgG陽性組損害部位在脊髓26例(26/52)，腦干+脊髓3例(3/52)，腦白質(zhì)+脊髓10例(10/52)，腦干3例(3/52)，腦白質(zhì)2例(2/52)，視神經(jīng)2例(2/52)，未見異常4例(4/52)；AQP4-IgG陰性組病灶在脊髓8例(8/20)，腦干+脊髓1例(1/20)，腦白質(zhì)+脊髓2例(2/20)，腦干4例(4/20)，腦白質(zhì)4例(4/20)，未見異常1例(1/20)；兩組比較，P均>0.05。

2.4 兩組視覺誘發(fā)電位檢查視神經(jīng)損害部位比較 AQP4-IgG陽性組損害部位在視交叉前18例(18/38)，視交叉后11例(11/38)，前后均損害4例(4/38)，正常5例(5/38)；AQP4-IgG陰性組損害部位在視交叉前6例(6/14)，視交叉后5例(5/14)，前后均損害2例(2/14)，正常1例(5/14)；兩組比較，P均>0.05。

2.5 兩組復(fù)發(fā)人數(shù)及復(fù)發(fā)次數(shù)比較 AQP4-IgG陽性組42例(42/52)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)次數(shù)2～5次；AQP4-IgG陰性組8例(8/20)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)次數(shù)1～2次；兩組比較，P均<0.05。

2.6 兩組伴隨其他自身免疫抗體陽性者比較 AQP4-IgG陽性組伴隨其他自身免疫抗體陽性的有32例(其中確診未分化結(jié)締組織疾病2例、SLE 5例)，AQP4-IgG陰性組為4例，兩組比較，P<0.05。

3 討論

NMOSD是一種可嚴(yán)重致殘的CNS炎性脫髓鞘病，常出現(xiàn)復(fù)發(fā)與緩解交替，而頻繁復(fù)發(fā)會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能殘障不可逆[4]。目前，NMO的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多傾向認(rèn)為AQP4-IgG發(fā)揮著主導(dǎo)作用。AQP4是一種廣泛分布于CNS的水通道蛋白，在維持血腦屏障完整性和CNS內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等方面起著重要的生理作用。AQP4-IgG與星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上的靶細(xì)胞表面的AQP4特異度結(jié)合后產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，通過破壞血腦屏障、釋放炎性介質(zhì)、形成復(fù)合物激活補(bǔ)體介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞毒性作用導(dǎo)致CNS小膠質(zhì)細(xì)胞激活、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡、神經(jīng)髓鞘脫失等病理改變，從而推進(jìn)NMOSD的發(fā)生發(fā)展[5]。因此，血清或者腦脊液AQP4-IgG陽性為NMOSD主要支持標(biāo)準(zhǔn)。然而，在隨后的觀察研究中發(fā)現(xiàn)仍存在部分血清AQP4-IgG陰性的NMO/NMOSD患者。雖然AQP4-IgG陽性和AQP4-IgG陰性的NMOSD患者在生物學(xué)特性上并沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但AQP4-IgG陰性NMOSD患者還存在一定的異質(zhì)性[6]。

在本組資料中，NMOSD患者血清AQP4-IgG陽性率為62.9%，此結(jié)果與Yan等[7]報道的63.2%基本一致。兩組患者均好發(fā)于女性，兩組中總的男女發(fā)病比例為1∶10.71，與國內(nèi)外報道[6]的1∶9～11一致；但AQP4-IgG陽性組男∶女=2∶50，AQP4-IgG陰性組男∶女=5∶15，AQP4-IgG陰性組男性發(fā)病比例較AQP4-IgG陽性組高，且兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異。此外，AQP4-IgG陰性組發(fā)病年齡較AQP4-IgG陽性組年輕,兩者比較有統(tǒng)計學(xué)差異，這可能與除AQP4-IgG主導(dǎo)NMOSD發(fā)病外，MOG、AQP1-Ab等抗體亦參與NMOSD的發(fā)病有關(guān)。Long等[8]發(fā)現(xiàn)，在AQP4-IgG陰性NMOSD患者血清中檢測到AQP1-Ab，AQP1與AQP4同屬AQP家族，AQP1-Ab陽性NMOSD患者與AQP4-IgG陽性患者具有相似的臨床表現(xiàn)；部分研究發(fā)現(xiàn)AQP4-IgG陰性的NMOSD患者血清中MOG陽性，且MOG陽性的NMOSD患者比AQP4-IgG陽性患者發(fā)病年齡早，男性發(fā)病率高[7,9～11]。這也支持了我們的研究結(jié)果。

本研究顯示，AQP4-IgG陽性NMOSD患者2年內(nèi)復(fù)發(fā)人數(shù)以及復(fù)發(fā)次數(shù)顯著高于陰性患者，此結(jié)果與Takahashi等[12]研究一致。Matsuoka等[13]運用多元回歸分析亦發(fā)現(xiàn)，AQP4-IgG與高的復(fù)發(fā)率有正相關(guān)關(guān)系；另外有研究[14,15]認(rèn)為，AQP4-IgG陽性與復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎和長節(jié)段脊髓炎的復(fù)發(fā)次數(shù)呈正相關(guān)，AQP4-IgG陽性的患者屬于復(fù)發(fā)的高危人群，因而血清AQP4-IgG檢測有助于評價NMOSD病情活動性和遠(yuǎn)期預(yù)后[16]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，AQP4-IgG陽性組患者合并其他自身免疫抗體陽性例數(shù)明顯高于陰性組。有研究[17～20]認(rèn)為，NMOSD與其他自身免疫疾病具有共同的發(fā)病機(jī)制如前驅(qū)感染、自身免疫功能異常、共同的基因等，因而NMOSD患者可以有AQP4-IgG與其他自身免疫抗體共同陽性表達(dá)。因此，推測血清自身免疫抗體的存在可能與NMOSD疾病的活動性相關(guān)。

總之，與AQP4-IgG陰性NMOSD患者比較，AQP4-IgG陽性NMOSD患者男女發(fā)病比例較低，發(fā)病年齡大，易復(fù)發(fā)且復(fù)發(fā)次數(shù)多，合并其他自身免疫抗體的比率高。