余娉 黃守國

中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院（?？?70208）

目前備受矚目的HPV疫苗于2006年成為了世界上第一個批準上市的防癌疫苗，預示著人類對抗子宮頸癌（cer?vical cancer）的戰(zhàn)爭將進入一個劃時代的新階段。子宮頸癌為是僅次于乳腺癌的第二位最常見的女性惡性腫瘤，對女性的生殖健康造成嚴重危害。其中，子宮頸癌類型中以鱗狀細胞癌最為常見，約占75%～80%，其次為腺癌，其他病理類型的宮頸癌較為少見。世界衛(wèi)生組織與國際癌癥研究所已明確高危型人類乳頭狀瘤病毒（HPV）感染為子宮頸癌發(fā)生的重要危險因素，其中以HPV16、HPV18感染最為重要。但HPV感染非子宮頸癌唯一致病因素，子宮頸癌的惡性變進展過程是多因素、多事件、多基因作用綜合積累的結(jié)果，其中某些基因的突變、原癌基因及腫瘤轉(zhuǎn)移基因的激活、抑癌基因及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的失活及所引起的一系列信號轉(zhuǎn)導異常等改變，為子宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的分子生物學基礎(chǔ)。這也說明了HPV疫苗并不能預防所有的子宮頸癌，存在著一定的局限性，且該疫苗正式上市時間僅十余年，其長期有效性、潛在副作用以及是否需要再次接種等性能也仍需進一步的考察研究。因此，篩選出高靈敏性、高特異性的腫瘤基因，從基因水平研究子宮頸癌的惡性生物學特性，對子宮頸癌的早期診斷、預后評價及推動基因靶向性腫瘤生物治療有著重要的意義。本文就近年來研究熱門的與子宮頸癌惡性生物學特性相關(guān)基因作一綜述。

1 原癌基因

1.1 c?jun基因 1987年BOHMANN等［1］發(fā)現(xiàn)禽肉瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒ASV17的細胞內(nèi)同源基因c?jun，該基因所編碼的蛋白質(zhì)由334個氨基酸組成，包括3個結(jié)構(gòu)域：delta結(jié)構(gòu)域、反式激活結(jié)構(gòu)域和DNA結(jié)合與二聚化結(jié)構(gòu)域3個結(jié)構(gòu)域。當受到致癌因素刺激時，原癌基因c?jun被激活，c?jun蛋白進入核內(nèi)通過DNA結(jié)合與二聚化結(jié)構(gòu)域和c?fos蛋白以亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)的形式形成復合物AP?1。具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性的AP?1可識別特定的DNA序列，并與之結(jié)合，從而調(diào)控下游靶基因的表達，其主要通過誘導EMT（上皮細胞向間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)變）、調(diào)節(jié)MMPs（細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶）、刺激血管生成因子表達，正向調(diào)控細胞周期、抗細胞凋亡等途徑促進細胞惡性轉(zhuǎn)化［2?3］。通過檢測不同病變程度的子宮頸標本中的c?jun表達，發(fā)現(xiàn)c?jun在正常子宮頸、子宮頸炎、子宮頸上皮內(nèi)瘤變、子宮頸癌組織中表達依次增強，反之，在正常子宮頸組織中基本不表達，提示c?jun對子宮頸癌的增殖、侵襲轉(zhuǎn)移起著積極作用，可能是子宮頸癌發(fā)生發(fā)展的分子觸發(fā)點［1，4］。此外，有部分學者認為c?jun在子宮頸癌組織中的高表達與子宮頸癌的重要病因HPV感染、病毒癌基因激活密切相關(guān)，但目前尚有爭議需進一步驗證，推測c?jun可能為一種潛在的子宮頸癌分子標記，對子宮頸癌早期診斷有重要意義［4］。

1.2 PIK3CA基因 PIK3CA是新近發(fā)現(xiàn)的一種原癌基因，定位于染色體3q26.3，其編碼序列中含有約20個外顯子，PIK3CA編碼蛋白質(zhì)為PI3?Kp110α。原癌基因PIK3CA突變或擴增時，可激活PI3K/AKT細胞信號轉(zhuǎn)導途徑，該通路通過參與調(diào)控細胞周期、改變細胞運動和粘附、重構(gòu)細胞支架、影響胞內(nèi)物質(zhì)運輸?shù)确绞絹碚{(diào)節(jié)細胞的生長增殖，從而導致腫瘤的發(fā)生［5］。利用TCGA數(shù)據(jù)庫對子宮頸癌組織染色體分析得出，PIK3CA所定位的染色體3q26.3的擴增為子宮頸癌中最常見的染色體突變，提示PIK3CA可作為子宮頸癌的一種原癌基因發(fā)生突變，并致宮頸病變惡性化［6］。研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA基因突變點主要有三個：E542K和E545K（位于外顯子9）、H1047R（位于外顯子20），這些突變點改變可通過引起一系列下游信號通路異常，進而起到促進細胞生長增殖，拮抗凋亡的效應(yīng)。子宮頸癌的多藥耐藥性的產(chǎn)生，常為影響患者生存預后，導致化療失敗的原因之一，現(xiàn)有相關(guān)研究表明，宮頸癌細胞獲得耐藥性與PIK3CA基因突變密切相關(guān)，而其所具有的耐藥特性在一定程度上能夠被PI3K抑制劑逆轉(zhuǎn)，從而起到化療增敏的作用，表明部分耐藥型宮頸癌患者可能會受益于PI3K抑制劑治療［7］。PIK3CA與HPV感染之間的相關(guān)性也是現(xiàn)子宮頸癌研究的熱點之一，眾所周知，HPV感染是子宮頸癌的重要病因，相關(guān)研究顯示，HPV陽性和PI3?Kp110的表達存在顯著一致性，故有學者推測子宮頸組織在HPV感染下，PIK3CA基因突變激活PI3K/AKT通路，從而促使子宮頸癌的發(fā)生，但缺乏明確證據(jù)，仍需進一步深入研究［8］。

2 抑癌基因

2.1 WWOX基因 2000年一種新的抑癌基因通過鳥槍基因測序技術(shù)被發(fā)現(xiàn)，即WWOX基因，定位于人染色體16q23.3?24.1區(qū)域，此區(qū)域跨越了1個CFSs（普通型脆性位點）即FRA16D，與抑癌基因FHIT相似。WWOX基因所編碼的蛋白相對分子質(zhì)量為46 kD，由414個氨基酸構(gòu)成，包括2個功能區(qū)：2個WW域和SDR區(qū)，其中WW域之間含一個核定位信號區(qū)（稱為NLS），可引導WWOX由胞漿入胞核［9］。當受到外界致癌因素（如紫外線、HBV病毒、黃曲霉素等）作用，脆性位點FRA16D易發(fā)生斷裂，致WWOX基因發(fā)生斷裂、變異和失活，使之表達下調(diào)，甚至缺失，最終致使腫瘤的發(fā)生發(fā)展。通過檢測WWOX在子宮頸癌中的表達情況，發(fā)現(xiàn)WWOX在子宮頸癌組織中表達明顯低于正常子宮頸和癌旁組織，且其陽性表達與臨床分期、病理分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度可能存在聯(lián)系性，由此可推測WWOX基因在子宮頸癌發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，并與子宮頸癌預后密切相關(guān)，為子宮頸癌臨床治療提供了新思路——靶向修復子宮頸癌細胞中的WWOX基因［10］。WWOX基因主要通過下列幾條機制發(fā)揮其抑癌作用：（1）WWOX基因過表達可促進線粒體釋放cyt?c（細胞色素C），cyt?c為線粒體呼吸鏈的重要組份，是啟動細胞凋亡的關(guān)鍵程序之一；（2）WWOX蛋白可以通過其功能區(qū)與p73、p53、Ap2、c?jun、Bcl?2等增殖或凋亡相關(guān)因子相互作用，引起一些列下游信號轉(zhuǎn)導改變，并共同介導細胞凋亡；（3）可介導內(nèi)源性Caspase（即半胱氨酸蛋白酶）家族所觸發(fā)的凋亡信號傳導，促進細胞凋亡［11?13］。同時，WWOX基因抑癌機理研究的深入，也為抑癌基因WWOX能否作為子宮頸癌的一個早期臨床預測指標提供了理論依據(jù)和指導。

2.2 RUNX3基因 人類Runx家族包含Runx1、Runx2、Runx3三個成員，其中RUNX3基因是新近發(fā)現(xiàn)的一種抑癌基因，廣泛在多種細胞中均有表達（如上皮細胞、間葉細胞、血液細胞等），定位于人染色體1p36.1，長約67 kb，由6個外顯子、開放閱讀框和兩個啟動子P1、P2構(gòu)成［14］?，F(xiàn)已證明在多種腫瘤中存在Runx3表達缺失或低表達，主要原因為該基因雜合性缺失和啟動子甲基化。RUNX3為TGF?β（轉(zhuǎn)化生長因子β）信號轉(zhuǎn)導通路中關(guān)鍵的作用靶點，其表達的異常可引起TGF?β信號轉(zhuǎn)導紊亂，下游Smad復合物激活異常，從而干擾細胞凋亡和周期轉(zhuǎn)化，導致腫瘤的發(fā)生［15］。Runx3作為一種抑癌基因，其表達水平與子宮頸的惡性程度和TGF?β表達呈負相關(guān)，同時應(yīng)用MSP技術(shù)（甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)）檢測不同病變子宮頸組織及其相對應(yīng)的血漿Runx3啟動子甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)子宮頸癌組織中的啟動子甲基化率較子宮頸上皮內(nèi)瘤變及正常子宮頸組織明顯升高，且差異顯著，此外，相對應(yīng)的血漿中Runx3和組織啟動子甲基化變異存在一致性，表明Runx3基因甲基化異?？筛蓴_TGF?β表達，促進子宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。血漿和組織中甲基化一致性也提示可利用檢測血漿中的Runx3啟動子甲基化作為子宮頸癌的早期預測指標。啟動子甲基化是Runx3基因失活的主要因素，有學者將去甲基化藥物或甲基化抑制劑應(yīng)用于抑癌基因表達的恢復，發(fā)現(xiàn)可有一定程度的抑癌效果，這也為子宮頸癌的診治開辟了新途徑，為腫瘤靶向治療提供了新方向。

3 腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因

3.1 腫瘤轉(zhuǎn)移促進基因MTA1 MTAs家族（腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因家族）包括3個成員，為 MTA1，MTA2，MTA3，其中以MTA1基因發(fā)現(xiàn)最早，于1994年由TOH等應(yīng)用差異cDNA文庫掃描技術(shù)在高轉(zhuǎn)移性大鼠乳腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)該基因［16］。人類 MTA1 基因定位于 14q32.3，全長約2.2 kd。該基因與乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌等上皮來源為主的多種惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其所編碼MTA1蛋白具有SH?3結(jié)合位點和磷酸化結(jié)合位點，提示該蛋白可調(diào)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導，同時MTA1參與核小體重塑和脫乙?；笍秃衔铮∟uRD）組成，并可以通過調(diào)節(jié)組蛋白乙?；腿ヒ阴；瘉碇厮苋旧|(zhì)結(jié)構(gòu)的疏松和緊密，直接或間接的抑制某些轉(zhuǎn)移抑制基因的轉(zhuǎn)錄，促腫瘤轉(zhuǎn)移［17］。MTA1在宮頸癌中的表達較正常子宮頸增高，并與子宮頸癌的淋巴轉(zhuǎn)移、浸潤程度及病理分級相關(guān)，表明MTA1與子宮頸癌侵襲轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。韓肖燕等［18］應(yīng)用RNA干擾技術(shù)將MTA1?SiRNA瞬時轉(zhuǎn)染子宮頸癌CaSki細胞株中致MTA1表達顯著下調(diào)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后癌細胞克隆、生長速度、細胞間粘附及劃痕愈合能力均明顯降低，但細胞周期無顯著改變，MTA1基因沉默后還伴隨著抑癌基因P53，癌基因MDM2及 integrinβ1、E?cadherin、VEGF、uPA、MMPs等腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)因子表達改變，提示MTA1可通過調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達或與之協(xié)同作用于宮頸癌細胞，共同推動子宮頸癌細胞的遷移和運動。通過人子宮頸癌移植瘤動物模型實驗，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染含MTA1質(zhì)?？墒拱┘毎隗w內(nèi)成瘤能力增強，反之，轉(zhuǎn)染MTA1干擾質(zhì)粒后則使癌細胞在體內(nèi)成瘤能力減弱，進一步證明了MTA1促進子宮頸癌的侵襲轉(zhuǎn)移等生物學行為的發(fā)生。此外，有相關(guān)報道，MTA1還與膜相關(guān)蛋白SLP2、白細胞介素IL24表達及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)［19］。進一步探索MTA1與子宮頸癌的生物學行為關(guān)系，可在子宮頸癌的臨床治療中，為RNA干擾等靶向基因治療提供新的分子參考靶點。

3.2 腫瘤轉(zhuǎn)移促進基因S100A4 S100蛋白家族為鈣結(jié)合蛋白中最大的亞家族。一共有21個成員，其中包括S100A4。轉(zhuǎn)移促進基因S100A4定位于穩(wěn)定性較差的人染色體1q21，與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，并在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用［20］。該基因的促轉(zhuǎn)移機制主要為：（1）調(diào)節(jié)鈣粘著蛋白和CD44，改變細胞間粘附能力；（2）促細胞外基質(zhì)降解，參與細胞骨架重建，增加腫瘤細胞運動能力；（3）調(diào)節(jié)抑癌基因或促凋亡基因，干擾細胞周期，促腫瘤生長增殖；（4）促腫瘤血管生成［21］。早在2002年，有學者觀察到接觸了電離輻射后的人類子宮頸癌細胞Siha出現(xiàn)S100A4蛋白表達增加，提示該蛋白與宮頸癌發(fā)生可能存在相關(guān)性。同時，有學者通過共聚焦激光掃描顯微鏡法觀察具有轉(zhuǎn)移灶的子宮頸癌細胞，證實了S100A4在鈣離子激活作用下，在子宮頸癌細胞中存在重新定位現(xiàn)象，由此可推測該蛋白對宮頸癌細胞的運動及侵襲能力起到調(diào)節(jié)作用［22］。通過檢測子宮頸癌組織與正常子宮頸組織中的S100A4和E?cad（上皮鈣粘素）表達，顯示較正常子宮頸組織，S100A4表達顯著上調(diào)，而E?cad則相反，呈負相關(guān)，二者表達均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，提示二者與子宮頸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，S100A4可能是通過下調(diào)E?cad這一途徑來改變子宮頸癌細胞間粘附力［23］。隨著對S100A4與子宮頸癌關(guān)系研究的深入，發(fā)現(xiàn)S100A4可相互作用或作用于抑癌基因WWOX和p53、促凋亡基因bax、凋亡抑制因子Bcl?2 等來發(fā)揮其增殖作用，同時可調(diào)節(jié) MMP?2、CD44、E?cad、整合素αvβ3等因子及其本身低甲基化狀態(tài)，促進子宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，故腫瘤轉(zhuǎn)移促進基因S100A4對子宮頸癌的診療及預后評價有一定的臨床價值，有望成為一個腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲的預測指標。

3.3 腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因KiSS?1 KiSS?1基因為新近發(fā)現(xiàn)的一種新的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，是通過雜交人類黑色素瘤非轉(zhuǎn)移細胞株和高轉(zhuǎn)移細胞株的cDNA時，發(fā)現(xiàn)的一個新基因，定位于染色體1q32?41區(qū)，具有抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的作用［24］。KiSS?1基因編碼初始產(chǎn)物含多個磷酸化位點，通過磷酸化修飾可產(chǎn)生包含Metastin在內(nèi)的多個氨基酸殘基肽。KiSS?1基因的功能主要有兩種：其一，生殖調(diào)控作用；其二，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移作用，KiSS?1在胎盤、大腦、卵巢、胰臟等多種正常組織中廣泛表達，但多種腫瘤中呈現(xiàn)表達缺失或低表達，并與腫瘤的轉(zhuǎn)移能力相關(guān)。其抗腫瘤效能可能通過Metastin與受體GPR54特異性結(jié)合，激活PLC、FAK、MAPK等信號通路并誘導細胞周期G2?M期阻滯，抑制腫瘤細胞增殖和移行能力來實現(xiàn)的，同時KiSS?1可影響細胞骨架形成，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移［25］。通過正常子宮頸組織和子宮頸上皮內(nèi)瘤變組比較，子宮頸癌組織中KiSS?1呈顯著低表達，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期密切相關(guān)，提示KiSS?1基因在宮頸癌中也發(fā)揮其抑制腫瘤轉(zhuǎn)移增殖的作用。相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶MMP?9與KiSS?1呈負相關(guān)表達?；|(zhì)金屬蛋白酶是一組可降解細胞外基質(zhì)的蛋白水解酶，與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑即TIMPs維持一種動態(tài)平衡，如該平衡打破，則可致ECM降解活躍，腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強。一方面，活性的MMPs可以與KiSS?1蛋白結(jié)合，并使Metastin和KiSS?1多肽發(fā)生裂解，致KiSS?1蛋白失去配體活性；另一方面，KiSS?1可抑制胞漿中NF?kB向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，減少其與MMP?9啟動子的結(jié)合，最終使得MMP?9表達下調(diào)，此為KiSS?1基因抗轉(zhuǎn)移機制之一［26］。由此推測KiSS?1基因可能成為子宮頸癌潛在的臨床診療和評估預后的參考指標，但目前關(guān)于KiSS?1基因在子宮頸癌中的作用機制尚未完全明確，仍有待進一步深入研究。

3.4 腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因KAI1 定位于人染色體11p11.2區(qū)帶上的KAI1基因（取自中文抗癌Kang ai）是從轉(zhuǎn)移抑制的前列腺細胞系A(chǔ)T6.1中分離得到的一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，其編碼的KAI1蛋白（又名CD82蛋白），屬于第四次跨膜超家族TM4SF成員之一，該蛋白含有3個潛在的糖基化位點位于胞外的親水結(jié)構(gòu)域，同時，還可與整合素及其他因子相互作用形成一種復合體，KAI1/CD82廣泛的糖基化位點和調(diào)節(jié)整合素的粘附作用可增加細胞?細胞及細胞?基質(zhì)之間的粘附性，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移抑制中發(fā)揮重要作用［27］。KAI1基因在子宮頸癌中普遍表達下降或缺失，并與淋巴轉(zhuǎn)移和分化程度密切相關(guān)，提示KAI1可能與子宮頸癌生物學行為有一定相關(guān)性。通過比較體外轉(zhuǎn)染KAI1?cDNA子宮頸癌細胞CaSki組與轉(zhuǎn)移空載體CaSki組，發(fā)現(xiàn)CaSki?KAI1組的增殖能力和生長速率均顯著下降，異質(zhì)粘附力增強，表明KAI1子宮頸癌的增殖轉(zhuǎn)移有一定的抑制作用，并在此基礎(chǔ)上進行transwell侵襲實驗，顯示c?KAI1組的細胞穿膜數(shù)較對照組顯著減少，這也進一步驗證了KAI1的抗子宮頸癌細胞侵襲轉(zhuǎn)移作用?，F(xiàn)對于KAI1抑制子宮頸癌轉(zhuǎn)移侵襲的機制尚未完全明確，經(jīng)分析KAI1在其他腫瘤中的作用機制，推測可能與該基因?qū)δ[瘤免疫耐受、粘附能力、遷移力的調(diào)節(jié)以及對轉(zhuǎn)移區(qū)癌細胞增殖抑制等方面有關(guān)。HPV病毒感染為子宮頸癌的發(fā)生的重要誘因，但通過KAI1基因在子宮頸癌中研究的深入，相關(guān)研究已證實KAI1表達的下調(diào)與HPV感染無關(guān)，但與腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵步驟——上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）密切相關(guān)，在子宮頸癌組織標本中可發(fā)現(xiàn)KAI1蛋白的表達與EMT過程中易喪失的上皮性標志物E?cad的表達呈正相關(guān)，與EMT過程中增加的間充質(zhì)標志物Snail、Slug、Twist的表達呈負相關(guān)，故干擾EMT使得上皮細胞黏性和極性喪失可能為KAI1抑制子宮頸癌增殖轉(zhuǎn)移的又一機制，同時提示了早期聯(lián)合KAI1、E?cad及間充質(zhì)標志物可作為預測子宮頸癌轉(zhuǎn)移潛能的指標［28］。目前關(guān)于KAI1基因與子宮頸癌預后的相關(guān)性尚存在爭議，KAI1是否可以作為子宮頸癌預后判斷指標仍待深入研究。

4 總結(jié)與展望

現(xiàn)臨床上子宮頸癌的治療策略是以手術(shù)及放化療為主，但仍存在療效不明顯、不良反應(yīng)嚴重等問題，其中放化療作為一把“雙刃劍”，在殺傷腫瘤細胞的同時對機體造成不同程度的毒副損傷，這也是放化療的劑量控制及使用受限的直接原因。故高效治療與高毒副作用的矛盾成為目前傳統(tǒng)細胞毒性藥物的臨床應(yīng)用瓶頸，為打破此瓶頸，傳統(tǒng)的細胞毒性藥物正逐步向新型抗體靶向藥物等具有針對性的新型藥物過渡。近兩年來在我國上市的HPV疫苗也是現(xiàn)階段子宮頸癌的熱點話題，不予置否，HPV疫苗的推廣將會為女性群體健康帶來重大效益，也是防癌疫苗研制的里程碑，但迄今為止，被發(fā)現(xiàn)HPV病毒亞型數(shù)量高達100多種，但目前對于預防范圍最廣的HPV九價疫苗也僅能抵擋其中的九種亞型（包括高危型HPV16、HPV18），此外子宮頸癌的發(fā)生發(fā)展還受到女性激素、基因調(diào)控、外界環(huán)境等諸多因素共同作用，因而現(xiàn)階段的子宮頸癌疫苗并不能預防全部的子宮頸癌，尤其是對于極少數(shù)HPV陰性這一特殊類型的子宮頸癌，同時該疫苗存在一定的局限性，如年齡限制、對已感染HPV的婦女收益降低、接種后仍需定期行防癌篩查、價格昂貴等不足，同時該疫苗上市時間短，故其接種后保護期的時限、不良反應(yīng)暫未完全明確，這些都限制了HPV疫苗的推廣，尤其是對于擁有大部分宮頸癌患者的發(fā)展中國家。隨著分子生物學的進步及其在腫瘤學中的發(fā)展，人們逐漸意識到原癌基因、抑癌基因、腫瘤轉(zhuǎn)移促進基因、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的不同表達為影響腫瘤惡性生物學行為的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，此外基因與基因之間存在的上下游關(guān)系和相互作用可形成一系列復雜的信號傳導通路網(wǎng)，其中惡性生物學特性相關(guān)基因的突變所致的信號通路及其產(chǎn)物的異常改變是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子生物學基礎(chǔ)。因而 c?jun、PIK3CA、WWOX、RUNX3、MTA1、S100A4、KiSS?1和KAI1等子宮頸癌惡性生物學特性相關(guān)基因在子宮頸癌形成與發(fā)展過程中扮演著至關(guān)重要的角色，同時還有部分子宮頸癌惡性生物學特性相關(guān)基因已被研究證實與HPV感染存在一定的聯(lián)系性，故對其在子宮頸癌中的具體作用機制及作用細節(jié)進行深入研究，將會從分子層面上對那些HPV疫苗未能成功預防的子宮頸癌、未行HPV疫苗預防的高危人群以及已經(jīng)感染HPV或子宮頸癌患者提供臨床診療的新思路，同時子宮頸癌相關(guān)基因的研究也有利于HPV疫苗的進一步改良，二者可相互推動發(fā)展，甚至研制出不局限于預防的基因治療性疫苗，實現(xiàn)防治結(jié)合。同時，子宮頸癌惡性生物學特性相關(guān)基因的研究也為子宮頸癌的診斷及預后評價提供新的分子標志物，為子宮頸癌的分子靶向治療提供新的有效靶點，所以子宮頸癌的基因研究有具有不可估量的潛在臨床應(yīng)用價值。