余娉 黃守國

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院（?？?70208）

目前備受矚目的HPV疫苗于2006年成為了世界上第一個(gè)批準(zhǔn)上市的防癌疫苗，預(yù)示著人類對(duì)抗子宮頸癌（cer?vical cancer）的戰(zhàn)爭(zhēng)將進(jìn)入一個(gè)劃時(shí)代的新階段。子宮頸癌為是僅次于乳腺癌的第二位最常見的女性惡性腫瘤，對(duì)女性的生殖健康造成嚴(yán)重危害。其中，子宮頸癌類型中以鱗狀細(xì)胞癌最為常見，約占75%～80%，其次為腺癌，其他病理類型的宮頸癌較為少見。世界衛(wèi)生組織與國際癌癥研究所已明確高危型人類乳頭狀瘤病毒（HPV）感染為子宮頸癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，其中以HPV16、HPV18感染最為重要。但HPV感染非子宮頸癌唯一致病因素，子宮頸癌的惡性變進(jìn)展過程是多因素、多事件、多基因作用綜合積累的結(jié)果，其中某些基因的突變、原癌基因及腫瘤轉(zhuǎn)移基因的激活、抑癌基因及腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的失活及所引起的一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常等改變，為子宮頸癌發(fā)生、發(fā)展的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。這也說明了HPV疫苗并不能預(yù)防所有的子宮頸癌，存在著一定的局限性，且該疫苗正式上市時(shí)間僅十余年，其長(zhǎng)期有效性、潛在副作用以及是否需要再次接種等性能也仍需進(jìn)一步的考察研究。因此，篩選出高靈敏性、高特異性的腫瘤基因，從基因水平研究子宮頸癌的惡性生物學(xué)特性，對(duì)子宮頸癌的早期診斷、預(yù)后評(píng)價(jià)及推動(dòng)基因靶向性腫瘤生物治療有著重要的意義。本文就近年來研究熱門的與子宮頸癌惡性生物學(xué)特性相關(guān)基因作一綜述。

1 原癌基因

1.1 c?jun基因 1987年BOHMANN等［1］發(fā)現(xiàn)禽肉瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒ASV17的細(xì)胞內(nèi)同源基因c?jun，該基因所編碼的蛋白質(zhì)由334個(gè)氨基酸組成，包括3個(gè)結(jié)構(gòu)域：delta結(jié)構(gòu)域、反式激活結(jié)構(gòu)域和DNA結(jié)合與二聚化結(jié)構(gòu)域3個(gè)結(jié)構(gòu)域。當(dāng)受到致癌因素刺激時(shí)，原癌基因c?jun被激活，c?jun蛋白進(jìn)入核內(nèi)通過DNA結(jié)合與二聚化結(jié)構(gòu)域和c?fos蛋白以亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)的形式形成復(fù)合物AP?1。具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性的AP?1可識(shí)別特定的DNA序列，并與之結(jié)合，從而調(diào)控下游靶基因的表達(dá)，其主要通過誘導(dǎo)EMT（上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變）、調(diào)節(jié)MMPs（細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶）、刺激血管生成因子表達(dá)，正向調(diào)控細(xì)胞周期、抗細(xì)胞凋亡等途徑促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化［2?3］。通過檢測(cè)不同病變程度的子宮頸標(biāo)本中的c?jun表達(dá)，發(fā)現(xiàn)c?jun在正常子宮頸、子宮頸炎、子宮頸上皮內(nèi)瘤變、子宮頸癌組織中表達(dá)依次增強(qiáng)，反之，在正常子宮頸組織中基本不表達(dá)，提示c?jun對(duì)子宮頸癌的增殖、侵襲轉(zhuǎn)移起著積極作用，可能是子宮頸癌發(fā)生發(fā)展的分子觸發(fā)點(diǎn)［1，4］。此外，有部分學(xué)者認(rèn)為c?jun在子宮頸癌組織中的高表達(dá)與子宮頸癌的重要病因HPV感染、病毒癌基因激活密切相關(guān)，但目前尚有爭(zhēng)議需進(jìn)一步驗(yàn)證，推測(cè)c?jun可能為一種潛在的子宮頸癌分子標(biāo)記，對(duì)子宮頸癌早期診斷有重要意義［4］。

1.2 PIK3CA基因 PIK3CA是新近發(fā)現(xiàn)的一種原癌基因，定位于染色體3q26.3，其編碼序列中含有約20個(gè)外顯子，PIK3CA編碼蛋白質(zhì)為PI3?Kp110α。原癌基因PIK3CA突變或擴(kuò)增時(shí)，可激活PI3K/AKT細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，該通路通過參與調(diào)控細(xì)胞周期、改變細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和粘附、重構(gòu)細(xì)胞支架、影響胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)确绞絹碚{(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［5］。利用TCGA數(shù)據(jù)庫對(duì)子宮頸癌組織染色體分析得出，PIK3CA所定位的染色體3q26.3的擴(kuò)增為子宮頸癌中最常見的染色體突變，提示PIK3CA可作為子宮頸癌的一種原癌基因發(fā)生突變，并致宮頸病變惡性化［6］。研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA基因突變點(diǎn)主要有三個(gè)：E542K和E545K（位于外顯子9）、H1047R（位于外顯子20），這些突變點(diǎn)改變可通過引起一系列下游信號(hào)通路異常，進(jìn)而起到促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，拮抗凋亡的效應(yīng)。子宮頸癌的多藥耐藥性的產(chǎn)生，常為影響患者生存預(yù)后，導(dǎo)致化療失敗的原因之一，現(xiàn)有相關(guān)研究表明，宮頸癌細(xì)胞獲得耐藥性與PIK3CA基因突變密切相關(guān)，而其所具有的耐藥特性在一定程度上能夠被PI3K抑制劑逆轉(zhuǎn)，從而起到化療增敏的作用，表明部分耐藥型宮頸癌患者可能會(huì)受益于PI3K抑制劑治療［7］。PIK3CA與HPV感染之間的相關(guān)性也是現(xiàn)子宮頸癌研究的熱點(diǎn)之一，眾所周知，HPV感染是子宮頸癌的重要病因，相關(guān)研究顯示，HPV陽性和PI3?Kp110的表達(dá)存在顯著一致性，故有學(xué)者推測(cè)子宮頸組織在HPV感染下，PIK3CA基因突變激活PI3K/AKT通路，從而促使子宮頸癌的發(fā)生，但缺乏明確證據(jù)，仍需進(jìn)一步深入研究［8］。

2 抑癌基因

2.1 WWOX基因 2000年一種新的抑癌基因通過鳥槍基因測(cè)序技術(shù)被發(fā)現(xiàn)，即WWOX基因，定位于人染色體16q23.3?24.1區(qū)域，此區(qū)域跨越了1個(gè)CFSs（普通型脆性位點(diǎn)）即FRA16D，與抑癌基因FHIT相似。WWOX基因所編碼的蛋白相對(duì)分子質(zhì)量為46 kD，由414個(gè)氨基酸構(gòu)成，包括2個(gè)功能區(qū)：2個(gè)WW域和SDR區(qū)，其中WW域之間含一個(gè)核定位信號(hào)區(qū)（稱為NLS），可引導(dǎo)WWOX由胞漿入胞核［9］。當(dāng)受到外界致癌因素（如紫外線、HBV病毒、黃曲霉素等）作用，脆性位點(diǎn)FRA16D易發(fā)生斷裂，致WWOX基因發(fā)生斷裂、變異和失活，使之表達(dá)下調(diào)，甚至缺失，最終致使腫瘤的發(fā)生發(fā)展。通過檢測(cè)WWOX在子宮頸癌中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)WWOX在子宮頸癌組織中表達(dá)明顯低于正常子宮頸和癌旁組織，且其陽性表達(dá)與臨床分期、病理分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度可能存在聯(lián)系性，由此可推測(cè)WWOX基因在子宮頸癌發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，并與子宮頸癌預(yù)后密切相關(guān)，為子宮頸癌臨床治療提供了新思路——靶向修復(fù)子宮頸癌細(xì)胞中的WWOX基因［10］。WWOX基因主要通過下列幾條機(jī)制發(fā)揮其抑癌作用：（1）WWOX基因過表達(dá)可促進(jìn)線粒體釋放cyt?c（細(xì)胞色素C），cyt?c為線粒體呼吸鏈的重要組份，是啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵程序之一；（2）WWOX蛋白可以通過其功能區(qū)與p73、p53、Ap2、c?jun、Bcl?2等增殖或凋亡相關(guān)因子相互作用，引起一些列下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變，并共同介導(dǎo)細(xì)胞凋亡；（3）可介導(dǎo)內(nèi)源性Caspase（即半胱氨酸蛋白酶）家族所觸發(fā)的凋亡信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡［11?13］。同時(shí)，WWOX基因抑癌機(jī)理研究的深入，也為抑癌基因WWOX能否作為子宮頸癌的一個(gè)早期臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)提供了理論依據(jù)和指導(dǎo)。

2.2 RUNX3基因 人類Runx家族包含Runx1、Runx2、Runx3三個(gè)成員，其中RUNX3基因是新近發(fā)現(xiàn)的一種抑癌基因，廣泛在多種細(xì)胞中均有表達(dá)（如上皮細(xì)胞、間葉細(xì)胞、血液細(xì)胞等），定位于人染色體1p36.1，長(zhǎng)約67 kb，由6個(gè)外顯子、開放閱讀框和兩個(gè)啟動(dòng)子P1、P2構(gòu)成［14］?，F(xiàn)已證明在多種腫瘤中存在Runx3表達(dá)缺失或低表達(dá)，主要原因?yàn)樵摶螂s合性缺失和啟動(dòng)子甲基化。RUNX3為TGF?β（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中關(guān)鍵的作用靶點(diǎn)，其表達(dá)的異?？梢餞GF?β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)紊亂，下游Smad復(fù)合物激活異常，從而干擾細(xì)胞凋亡和周期轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［15］。Runx3作為一種抑癌基因，其表達(dá)水平與子宮頸的惡性程度和TGF?β表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)應(yīng)用MSP技術(shù)（甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)）檢測(cè)不同病變子宮頸組織及其相對(duì)應(yīng)的血漿Runx3啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)子宮頸癌組織中的啟動(dòng)子甲基化率較子宮頸上皮內(nèi)瘤變及正常子宮頸組織明顯升高，且差異顯著，此外，相對(duì)應(yīng)的血漿中Runx3和組織啟動(dòng)子甲基化變異存在一致性，表明Runx3基因甲基化異常可干擾TGF?β表達(dá)，促進(jìn)子宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。血漿和組織中甲基化一致性也提示可利用檢測(cè)血漿中的Runx3啟動(dòng)子甲基化作為子宮頸癌的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。啟動(dòng)子甲基化是Runx3基因失活的主要因素，有學(xué)者將去甲基化藥物或甲基化抑制劑應(yīng)用于抑癌基因表達(dá)的恢復(fù)，發(fā)現(xiàn)可有一定程度的抑癌效果，這也為子宮頸癌的診治開辟了新途徑，為腫瘤靶向治療提供了新方向。

3 腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因

3.1 腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因MTA1 MTAs家族（腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因家族）包括3個(gè)成員，為 MTA1，MTA2，MTA3，其中以MTA1基因發(fā)現(xiàn)最早，于1994年由TOH等應(yīng)用差異cDNA文庫掃描技術(shù)在高轉(zhuǎn)移性大鼠乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)該基因［16］。人類 MTA1 基因定位于 14q32.3，全長(zhǎng)約2.2 kd。該基因與乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、子宮頸癌等上皮來源為主的多種惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，其所編碼MTA1蛋白具有SH?3結(jié)合位點(diǎn)和磷酸化結(jié)合位點(diǎn)，提示該蛋白可調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)MTA1參與核小體重塑和脫乙?；笍?fù)合物（NuRD）組成，并可以通過調(diào)節(jié)組蛋白乙?；腿ヒ阴；瘉碇厮苋旧|(zhì)結(jié)構(gòu)的疏松和緊密，直接或間接的抑制某些轉(zhuǎn)移抑制基因的轉(zhuǎn)錄，促腫瘤轉(zhuǎn)移［17］。MTA1在宮頸癌中的表達(dá)較正常子宮頸增高，并與子宮頸癌的淋巴轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)程度及病理分級(jí)相關(guān)，表明MTA1與子宮頸癌侵襲轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。韓肖燕等［18］應(yīng)用RNA干擾技術(shù)將MTA1?SiRNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染子宮頸癌CaSki細(xì)胞株中致MTA1表達(dá)顯著下調(diào)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后癌細(xì)胞克隆、生長(zhǎng)速度、細(xì)胞間粘附及劃痕愈合能力均明顯降低，但細(xì)胞周期無顯著改變，MTA1基因沉默后還伴隨著抑癌基因P53，癌基因MDM2及 integrinβ1、E?cadherin、VEGF、uPA、MMPs等腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)因子表達(dá)改變，提示MTA1可通過調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的表達(dá)或與之協(xié)同作用于宮頸癌細(xì)胞，共同推動(dòng)子宮頸癌細(xì)胞的遷移和運(yùn)動(dòng)。通過人子宮頸癌移植瘤動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染含MTA1質(zhì)粒可使癌細(xì)胞在體內(nèi)成瘤能力增強(qiáng)，反之，轉(zhuǎn)染MTA1干擾質(zhì)粒后則使癌細(xì)胞在體內(nèi)成瘤能力減弱，進(jìn)一步證明了MTA1促進(jìn)子宮頸癌的侵襲轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為的發(fā)生。此外，有相關(guān)報(bào)道，MTA1還與膜相關(guān)蛋白SLP2、白細(xì)胞介素IL24表達(dá)及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)［19］。進(jìn)一步探索MTA1與子宮頸癌的生物學(xué)行為關(guān)系，可在子宮頸癌的臨床治療中，為RNA干擾等靶向基因治療提供新的分子參考靶點(diǎn)。

3.2 腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因S100A4 S100蛋白家族為鈣結(jié)合蛋白中最大的亞家族。一共有21個(gè)成員，其中包括S100A4。轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因S100A4定位于穩(wěn)定性較差的人染色體1q21，與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，并在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用［20］。該基因的促轉(zhuǎn)移機(jī)制主要為：（1）調(diào)節(jié)鈣粘著蛋白和CD44，改變細(xì)胞間粘附能力；（2）促細(xì)胞外基質(zhì)降解，參與細(xì)胞骨架重建，增加腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力；（3）調(diào)節(jié)抑癌基因或促凋亡基因，干擾細(xì)胞周期，促腫瘤生長(zhǎng)增殖；（4）促腫瘤血管生成［21］。早在2002年，有學(xué)者觀察到接觸了電離輻射后的人類子宮頸癌細(xì)胞Siha出現(xiàn)S100A4蛋白表達(dá)增加，提示該蛋白與宮頸癌發(fā)生可能存在相關(guān)性。同時(shí)，有學(xué)者通過共聚焦激光掃描顯微鏡法觀察具有轉(zhuǎn)移灶的子宮頸癌細(xì)胞，證實(shí)了S100A4在鈣離子激活作用下，在子宮頸癌細(xì)胞中存在重新定位現(xiàn)象，由此可推測(cè)該蛋白對(duì)宮頸癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)及侵襲能力起到調(diào)節(jié)作用［22］。通過檢測(cè)子宮頸癌組織與正常子宮頸組織中的S100A4和E?cad（上皮鈣粘素）表達(dá)，顯示較正常子宮頸組織，S100A4表達(dá)顯著上調(diào)，而E?cad則相反，呈負(fù)相關(guān)，二者表達(dá)均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，提示二者與子宮頸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，S100A4可能是通過下調(diào)E?cad這一途徑來改變子宮頸癌細(xì)胞間粘附力［23］。隨著對(duì)S100A4與子宮頸癌關(guān)系研究的深入，發(fā)現(xiàn)S100A4可相互作用或作用于抑癌基因WWOX和p53、促凋亡基因bax、凋亡抑制因子Bcl?2 等來發(fā)揮其增殖作用，同時(shí)可調(diào)節(jié) MMP?2、CD44、E?cad、整合素αvβ3等因子及其本身低甲基化狀態(tài)，促進(jìn)子宮頸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，故腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因S100A4對(duì)子宮頸癌的診療及預(yù)后評(píng)價(jià)有一定的臨床價(jià)值，有望成為一個(gè)腫瘤轉(zhuǎn)移侵襲的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3.3 腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因KiSS?1 KiSS?1基因?yàn)樾陆l(fā)現(xiàn)的一種新的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，是通過雜交人類黑色素瘤非轉(zhuǎn)移細(xì)胞株和高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株的cDNA時(shí)，發(fā)現(xiàn)的一個(gè)新基因，定位于染色體1q32?41區(qū)，具有抗腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的作用［24］。KiSS?1基因編碼初始產(chǎn)物含多個(gè)磷酸化位點(diǎn)，通過磷酸化修飾可產(chǎn)生包含Metastin在內(nèi)的多個(gè)氨基酸殘基肽。KiSS?1基因的功能主要有兩種：其一，生殖調(diào)控作用；其二，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移作用，KiSS?1在胎盤、大腦、卵巢、胰臟等多種正常組織中廣泛表達(dá)，但多種腫瘤中呈現(xiàn)表達(dá)缺失或低表達(dá)，并與腫瘤的轉(zhuǎn)移能力相關(guān)。其抗腫瘤效能可能通過Metastin與受體GPR54特異性結(jié)合，激活PLC、FAK、MAPK等信號(hào)通路并誘導(dǎo)細(xì)胞周期G2?M期阻滯，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和移行能力來實(shí)現(xiàn)的，同時(shí)KiSS?1可影響細(xì)胞骨架形成，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移［25］。通過正常子宮頸組織和子宮頸上皮內(nèi)瘤變組比較，子宮頸癌組織中KiSS?1呈顯著低表達(dá)，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期密切相關(guān)，提示KiSS?1基因在宮頸癌中也發(fā)揮其抑制腫瘤轉(zhuǎn)移增殖的作用。相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶MMP?9與KiSS?1呈負(fù)相關(guān)表達(dá)?；|(zhì)金屬蛋白酶是一組可降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解酶，與基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑即TIMPs維持一種動(dòng)態(tài)平衡，如該平衡打破，則可致ECM降解活躍，腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。一方面，活性的MMPs可以與KiSS?1蛋白結(jié)合，并使Metastin和KiSS?1多肽發(fā)生裂解，致KiSS?1蛋白失去配體活性；另一方面，KiSS?1可抑制胞漿中NF?kB向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，減少其與MMP?9啟動(dòng)子的結(jié)合，最終使得MMP?9表達(dá)下調(diào)，此為KiSS?1基因抗轉(zhuǎn)移機(jī)制之一［26］。由此推測(cè)KiSS?1基因可能成為子宮頸癌潛在的臨床診療和評(píng)估預(yù)后的參考指標(biāo)，但目前關(guān)于KiSS?1基因在子宮頸癌中的作用機(jī)制尚未完全明確，仍有待進(jìn)一步深入研究。

3.4 腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因KAI1 定位于人染色體11p11.2區(qū)帶上的KAI1基因（取自中文抗癌Kang ai）是從轉(zhuǎn)移抑制的前列腺細(xì)胞系A(chǔ)T6.1中分離得到的一種腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，其編碼的KAI1蛋白（又名CD82蛋白），屬于第四次跨膜超家族TM4SF成員之一，該蛋白含有3個(gè)潛在的糖基化位點(diǎn)位于胞外的親水結(jié)構(gòu)域，同時(shí)，還可與整合素及其他因子相互作用形成一種復(fù)合體，KAI1/CD82廣泛的糖基化位點(diǎn)和調(diào)節(jié)整合素的粘附作用可增加細(xì)胞?細(xì)胞及細(xì)胞?基質(zhì)之間的粘附性，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移抑制中發(fā)揮重要作用［27］。KAI1基因在子宮頸癌中普遍表達(dá)下降或缺失，并與淋巴轉(zhuǎn)移和分化程度密切相關(guān)，提示KAI1可能與子宮頸癌生物學(xué)行為有一定相關(guān)性。通過比較體外轉(zhuǎn)染KAI1?cDNA子宮頸癌細(xì)胞CaSki組與轉(zhuǎn)移空載體CaSki組，發(fā)現(xiàn)CaSki?KAI1組的增殖能力和生長(zhǎng)速率均顯著下降，異質(zhì)粘附力增強(qiáng)，表明KAI1子宮頸癌的增殖轉(zhuǎn)移有一定的抑制作用，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行transwell侵襲實(shí)驗(yàn)，顯示c?KAI1組的細(xì)胞穿膜數(shù)較對(duì)照組顯著減少，這也進(jìn)一步驗(yàn)證了KAI1的抗子宮頸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移作用。現(xiàn)對(duì)于KAI1抑制子宮頸癌轉(zhuǎn)移侵襲的機(jī)制尚未完全明確，經(jīng)分析KAI1在其他腫瘤中的作用機(jī)制，推測(cè)可能與該基因?qū)δ[瘤免疫耐受、粘附能力、遷移力的調(diào)節(jié)以及對(duì)轉(zhuǎn)移區(qū)癌細(xì)胞增殖抑制等方面有關(guān)。HPV病毒感染為子宮頸癌的發(fā)生的重要誘因，但通過KAI1基因在子宮頸癌中研究的深入，相關(guān)研究已證實(shí)KAI1表達(dá)的下調(diào)與HPV感染無關(guān)，但與腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵步驟——上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）密切相關(guān)，在子宮頸癌組織標(biāo)本中可發(fā)現(xiàn)KAI1蛋白的表達(dá)與EMT過程中易喪失的上皮性標(biāo)志物E?cad的表達(dá)呈正相關(guān)，與EMT過程中增加的間充質(zhì)標(biāo)志物Snail、Slug、Twist的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，故干擾EMT使得上皮細(xì)胞黏性和極性喪失可能為KAI1抑制子宮頸癌增殖轉(zhuǎn)移的又一機(jī)制，同時(shí)提示了早期聯(lián)合KAI1、E?cad及間充質(zhì)標(biāo)志物可作為預(yù)測(cè)子宮頸癌轉(zhuǎn)移潛能的指標(biāo)［28］。目前關(guān)于KAI1基因與子宮頸癌預(yù)后的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議，KAI1是否可以作為子宮頸癌預(yù)后判斷指標(biāo)仍待深入研究。

4 總結(jié)與展望

現(xiàn)臨床上子宮頸癌的治療策略是以手術(shù)及放化療為主，但仍存在療效不明顯、不良反應(yīng)嚴(yán)重等問題，其中放化療作為一把“雙刃劍”，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)機(jī)體造成不同程度的毒副損傷，這也是放化療的劑量控制及使用受限的直接原因。故高效治療與高毒副作用的矛盾成為目前傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物的臨床應(yīng)用瓶頸，為打破此瓶頸，傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物正逐步向新型抗體靶向藥物等具有針對(duì)性的新型藥物過渡。近兩年來在我國上市的HPV疫苗也是現(xiàn)階段子宮頸癌的熱點(diǎn)話題，不予置否，HPV疫苗的推廣將會(huì)為女性群體健康帶來重大效益，也是防癌疫苗研制的里程碑，但迄今為止，被發(fā)現(xiàn)HPV病毒亞型數(shù)量高達(dá)100多種，但目前對(duì)于預(yù)防范圍最廣的HPV九價(jià)疫苗也僅能抵擋其中的九種亞型（包括高危型HPV16、HPV18），此外子宮頸癌的發(fā)生發(fā)展還受到女性激素、基因調(diào)控、外界環(huán)境等諸多因素共同作用，因而現(xiàn)階段的子宮頸癌疫苗并不能預(yù)防全部的子宮頸癌，尤其是對(duì)于極少數(shù)HPV陰性這一特殊類型的子宮頸癌，同時(shí)該疫苗存在一定的局限性，如年齡限制、對(duì)已感染HPV的婦女收益降低、接種后仍需定期行防癌篩查、價(jià)格昂貴等不足，同時(shí)該疫苗上市時(shí)間短，故其接種后保護(hù)期的時(shí)限、不良反應(yīng)暫未完全明確，這些都限制了HPV疫苗的推廣，尤其是對(duì)于擁有大部分宮頸癌患者的發(fā)展中國家。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步及其在腫瘤學(xué)中的發(fā)展，人們逐漸意識(shí)到原癌基因、抑癌基因、腫瘤轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因、腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因的不同表達(dá)為影響腫瘤惡性生物學(xué)行為的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，此外基因與基因之間存在的上下游關(guān)系和相互作用可形成一系列復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)通路網(wǎng)，其中惡性生物學(xué)特性相關(guān)基因的突變所致的信號(hào)通路及其產(chǎn)物的異常改變是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。因而 c?jun、PIK3CA、WWOX、RUNX3、MTA1、S100A4、KiSS?1和KAI1等子宮頸癌惡性生物學(xué)特性相關(guān)基因在子宮頸癌形成與發(fā)展過程中扮演著至關(guān)重要的角色，同時(shí)還有部分子宮頸癌惡性生物學(xué)特性相關(guān)基因已被研究證實(shí)與HPV感染存在一定的聯(lián)系性，故對(duì)其在子宮頸癌中的具體作用機(jī)制及作用細(xì)節(jié)進(jìn)行深入研究，將會(huì)從分子層面上對(duì)那些HPV疫苗未能成功預(yù)防的子宮頸癌、未行HPV疫苗預(yù)防的高危人群以及已經(jīng)感染HPV或子宮頸癌患者提供臨床診療的新思路，同時(shí)子宮頸癌相關(guān)基因的研究也有利于HPV疫苗的進(jìn)一步改良，二者可相互推動(dòng)發(fā)展，甚至研制出不局限于預(yù)防的基因治療性疫苗，實(shí)現(xiàn)防治結(jié)合。同時(shí)，子宮頸癌惡性生物學(xué)特性相關(guān)基因的研究也為子宮頸癌的診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)提供新的分子標(biāo)志物，為子宮頸癌的分子靶向治療提供新的有效靶點(diǎn)，所以子宮頸癌的基因研究有具有不可估量的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。