李霽 張劍鋒 喻莉 李帥 盧俊宇

廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（南寧 530007）

近年研究發(fā)現(xiàn)，腎損傷的發(fā)生、發(fā)展均與腎素?血管緊張素系統(tǒng)（renin?angiotensinsystem，RAS）密切相關(guān)，RAS平衡對腎損傷嚴重程度具有重要意義。腎損傷發(fā)生后，白細胞介素（interleukin，IL）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis fac?tor，TNF）等炎癥因子表達增加［1］，ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸參與對這些炎癥因子的調(diào)控，改變炎癥因子的表達水平，進而影響腎損傷的發(fā)生發(fā)展。盡管目前對RAS的研究已取得一定的進展，但ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸作為一個具有保護機制的軸，其在慢性炎癥性腎損傷反應(yīng)過程中的作用機制仍未探究透徹，本文擬對ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸調(diào)節(jié)炎癥活動以及其在慢性炎癥性腎損傷中所發(fā)揮作用的研究進展進行綜述。

1 ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸的生物學(xué)特性

ACE2是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin?convertingen?zyme，ACE）的同源物，ACE是一種在血管、腎臟和心肌生理學(xué)中起著核心作用的酶。ACE2與ACE相似，催化結(jié)構(gòu)域的序列同源性有42%，并在內(nèi)皮中表達，可以通過假定的膜結(jié)合形式蛋白水解切割在體外分泌。然而，與ACE在血管系統(tǒng)中高表達相比，ACE2的表達具有高度的組織特異性，人類ACE2表達僅限于心臟、腎臟和睪丸，是一種重要的心臟功能調(diào)節(jié)因子，間接保護心臟重塑［2］，同時也對腎損傷產(chǎn)生直接保護作用［3］。

Ang?（1?7）是一種七肽物質(zhì)，是 RAS重要的終末活性產(chǎn)物，由ACE2通過切割羧基端苯丙氨酸殘基將Ang II轉(zhuǎn)化而產(chǎn)生［4］，Ang?（1?7）是Mas受體的內(nèi)源性配體，其生理學(xué)和藥理學(xué)作用被認為是通過Mas受體的特異性受體發(fā)揮作用，是一種具有七個跨膜結(jié)構(gòu)域的G蛋白偶聯(lián)受體［5］，該受體被認為是AngⅡ?1型受體（angⅡ type/receptor，AT1R）拮抗劑的作用靶點［6］，可以抵消部分 AngⅡ?1 型（angⅡ type 1，AT1）受體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［1］。Ang?（1?7）是天然拮抗劑，結(jié)合并活化Mas受體，拮抗AngII激活的相關(guān)信號通路，以發(fā)揮抗炎、舒張血管、抑制增殖和重塑等作用［7］。

2 ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸與炎癥

細胞因子主要由激活的單核細胞和淋巴細胞產(chǎn)生，是炎癥的主要調(diào)節(jié)者，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過程中細胞之間的相互作用，其中有代表性的有IL、TNF等。IL?6能激活急性期炎癥反應(yīng)，上調(diào)內(nèi)皮細胞黏附分子，誘導(dǎo)B細胞分化和產(chǎn)生抗體，并誘導(dǎo)T細胞活化增殖、分化，IL?6循環(huán)水平的升高是炎癥反應(yīng)的可靠標志。IL?8則對中性粒細胞具有趨化作用，從而參與炎癥的產(chǎn)生。IL?10是由多種細胞產(chǎn)生的最重要的抗炎和免疫抑制性細胞因子，釋放免疫介質(zhì)，抗原呈遞，增強抗炎因子的釋放，從而發(fā)揮抗炎作用。由巨噬細胞產(chǎn)生的TNF被命名為TNF?α，在體內(nèi)主要發(fā)揮殺傷或抑制腫瘤細胞、促進細胞增殖和分化等作用。越來越多的研究證實，ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸可以通過多種途徑調(diào)控炎癥細胞因子的表達，從而參與炎癥的發(fā)生發(fā)展。

研究發(fā)現(xiàn)，增加ACE2的活性和濃度以及Ang?（1?7）及其受體Mas的表達水平，可以增加抗炎性細胞因子IL?10的表達，降低促炎性細胞因子TNF?α、IL?1β的表達［6］，但應(yīng)用A779阻斷劑阻斷ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸信號傳導(dǎo)之后，這種調(diào)控作用被消除［1，8-9］，出現(xiàn)IL?1β、IL?6、IL?8、TNF?α等的表達增加，而IL?10的表達被抑制。這表明ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸參與了炎癥的反應(yīng)過程，激活A(yù)CE2?Ang?（1?7）?Mas軸可以抑制炎癥，促使抗炎性細胞因子的表達增強，發(fā)揮其抗炎作用；而抑制ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸可以使促炎性細胞因子的表達增強，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。

核轉(zhuǎn)錄因子?κB（nuclear factor kappa?B，NF?κB）在細胞因子誘導(dǎo)的基因表達中起關(guān)鍵性的調(diào)控作用，可由TNF、IL等刺激激活，從而參與免疫反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細胞分化及凋亡、腫瘤發(fā)生等多種生物進程，是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵信號通路。目前有研究證實，腎損傷過程中，（NF?κB）信號傳導(dǎo)通路的活性增強［10］。TAO等［11］應(yīng)用ACE2激活劑三氮脒（diminazene aceturate，DIZE）顯著增加了ACE2的表達并抑制了IL?6和IL?8的表達，而NF?κB特異性抑制劑則顯著降低IL?6和IL?8的產(chǎn)生；同時，DIZE顯著抑制NF?κB活化。ACE2?siRNA和A779的預(yù)處理消除了DIZE對NF?κB信號通路的抑制作用，這證實了ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸參與了NF?κB信號通路誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，可以通過激活A(yù)CE2?Ang?（1?7）?Mas軸的活性，下調(diào)NF?κB信號通路的活化，進而減少炎癥因子的表達，以發(fā)揮抑制炎癥的作用。

在對NF?κB信號通路的研究中發(fā)現(xiàn)，p38MAPK在NF?κB信號傳導(dǎo)的激活中起著重要作用，抑制p38MAPK的信號傳導(dǎo)后，ACE2、Mas、NF?κB和促炎性細胞因子的表達均降低［12］，從而認為 p38MAPK 是 ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸活化的關(guān)鍵因子。單核細胞趨化蛋白?1（monocyte chemotac?tic protein?1，MCP?1）是趨化因子β家族的代表，炎癥發(fā)生時，單核細胞、巨噬細胞等多種細胞均可被誘導(dǎo)分泌MCP?1。ZHANG等［13］發(fā)現(xiàn)，AngII可以介導(dǎo)NF?κB途徑提高MCP?1的表達，單核細胞、巨噬細胞等細胞沿著MCP?1濃度增加的信號源處遷徙，因此，MCP?1在炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。激活A(yù)CE2?Ang?（1?7）?Mas軸可以增加ACE2和Ang?（1?7）的表達，減少Ang II和AT1R的表達，進而減少了MCP?1的表達，而抑制 ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸可以增加體內(nèi)MCP?1的表達水平［11］。因此，ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸不僅可以通過直接作用于NF?κB通路，下調(diào)其活性減輕炎癥反應(yīng)，還可能與其他可以介導(dǎo)NF?κB的信號通路存在一定的相互作用，在介導(dǎo)NF?κB信號通路的同時，作用于ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸以抑制炎癥的發(fā)生發(fā)展過程；或者拮抗AngII對NF?κB信號通路的介導(dǎo)，進而減少炎癥細胞的遷移和聚集，從而發(fā)揮抗炎作用。這也證實了Ang?（1?7）是AngII天然拮抗劑這一認識，可認為ACE2?Ang（1?7）?Mas受體途徑通常用于對抗ACE?AngII?AT1受體通路的促炎作用，這些研究發(fā)現(xiàn)有助于開發(fā)改善患者的炎癥反應(yīng)的藥物。

AngII可以刺激腎小管上皮細胞，激活腎小管上皮細胞中的TOLL樣受體4（tolllike receptor 4，TLR4）信號通路，而TLR4可經(jīng)NF?κB信號途徑釋放促炎性細胞因子TNF?α、IL?6等［14］，阻斷AngII對TLR4信號通路的傳導(dǎo)可顯著減少AngII誘導(dǎo)的腎臟炎癥反應(yīng)［15］，因此，TLR4信號通路可能是RAS調(diào)控炎癥反應(yīng)的機制之一。此外，內(nèi)源性阻斷Ang?（1?7）的作用，TLR4的表達增加，同時外源性提高Ang?（1?7），抑制了細胞中 TLR4 的表達［16］。證實 ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸可通過對TLR4信號通路的調(diào)控進而參與炎癥反應(yīng)過程，因此，TLR4 信號通路可能是 ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸調(diào)控炎癥的途徑之一，Ang?（1?7）被認為是一種抗炎因子，拮抗AngII介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，同時還能通過下調(diào)TLR4信號通路，抑制TLR4信號通路對其下游信號的傳導(dǎo)，從而達到降低促炎性細胞因子的表達，增加抗炎性細胞因子的表達，進而參與炎癥的反應(yīng)過程。

3 ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸在慢性炎癥性腎損傷中的作用

3.1 慢性炎癥性腎損傷概述 慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）是指腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）正常和不正常的病理損傷、影像學(xué)檢查異常及血液或尿液成分異常；或不明原因的GFR下降（＜60 mL/min）引起的腎臟結(jié)構(gòu)及功能障礙超過3個月。CKD通常進展緩慢，但高血壓、高血糖、蛋白尿、低蛋白血癥等是CKD漸進性發(fā)展的危險因素，同時，腎臟疾病的復(fù)發(fā)或加重、有效血容量不足、腎毒性藥物、泌尿道梗阻等因素會急性加重CKD的發(fā)展。CKD的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認為，其進展機制可能與腎單位高濾過、腎組織上皮細胞表型轉(zhuǎn)化及細胞因子和生長因子的作用等因素相關(guān)。腎單位高濾過可以引起炎性細胞的浸潤；炎癥因子可以刺激腎組織上皮細胞轉(zhuǎn)化成為肌成纖維細胞，加重CKD的進程；CKD腎組織內(nèi)的一些細胞因子，如IL、MCP?1、AngII等，參與了腎組織的損傷過程，同時刺激細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，降解細胞外基質(zhì)的蛋白酶也能推進CKD病程的發(fā)展。這些病理生理改變會加速腎間質(zhì)纖維化和腎單位丟失，最終導(dǎo)致CKD。

3.2 ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸與梗阻性腎病 RAS在CKD的發(fā)展中起著重要的作用，既影響腎臟生理，同時在腎組織炎癥和纖維化中發(fā)揮作用。事實上，已有較多研究證實，激活A(yù)CE?AngII?AT1R軸導(dǎo)致腎損傷進展，而在各種動物模型中，ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸已被證實減弱CKD的進展。LIU等［10］通過應(yīng)用單側(cè)輸尿管梗阻（unilateral ureteral obstructive，UUO）構(gòu)建CKD模型，發(fā)現(xiàn)與野生型（WT）小鼠相比，ACE2?KO小鼠在UUO后腎內(nèi)表達AngII升高，Ang?（1?7）的水平降低，腎損傷的炎癥反應(yīng)和纖維化均更顯著，NF?κB通路活化增強，TNF?α、IL?1β和MCP?1水平顯著升高，同時CD3+T細胞和F4/80+細胞浸潤。因此，缺失ACE2基因小鼠出現(xiàn)更嚴重的炎癥性腎損傷的機制可能是缺少了ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸對AngII的拮抗作用，強化的An?gII介導(dǎo)TGF?β/Smad和NF?κB信號傳導(dǎo)增加了腎纖維化和炎癥。此外，Ang?（1?7）可以通過Mas受體改善腎損傷，抑制腎臟中的纖維化和細胞凋亡［17］。ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸可能通過抑制ACE?AngII?AT1受體軸介導(dǎo)的促纖維化和炎癥而發(fā)揮對腎臟的保護作用。

此外，ROCHA等［18］在對胎兒下尿路梗阻致CKD的研究中指出，由阻塞性尿路病癥引發(fā)的炎癥和纖維化，可能是刺激局部產(chǎn)生 Ang?（1?7）作為其代償機制。Ang?（1?7）可能通過激活Mas受體，減少AT1受體的表達，進而保護因梗阻引起的腎損傷。這也證實了Mas受體表達及其信號傳導(dǎo)參與了CKD病情的發(fā)展進程，Mas受體可以通過其傳導(dǎo)途徑減輕腎損傷，同時拮抗AT1受體參與的ACE?An?gII?AT1受體通路腎損傷。但其研究存在一定的局限性，具體機制尚未明確，該假設(shè)仍需進一步實驗證實。

3.3 ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸與糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，也是CKD的主要病因之一，其特征是腎內(nèi)細胞外基質(zhì)過度增加，進展為腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致腎功能衰竭，是1型糖尿?。╠iabetes mellitus type 1，T1DM）的主要死因。阻斷ACE?AngII?AT1受體信號通路可以抑制NF?κB信號通路在糖尿病腎病中的激活，減輕糖尿病腎病的炎癥反應(yīng)；同時ACE2表達增加，激活A(yù)CE2?Ang?（1?7）?Mas軸，減輕了糖尿病腎病的炎癥反應(yīng)［19］，證實炎性反應(yīng)在糖尿病腎病的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸很可能參與了對糖尿病腎病病程中炎癥反應(yīng)的調(diào)控。此外，Ang?（1?7）預(yù)處理可以減弱JAK2/STAT3這一介導(dǎo)炎癥途徑的活化增加，應(yīng)用Ang?（1?7）和JAK2/STAT3途徑的抑制劑AG490可以明顯改善細胞的損傷，減輕炎癥［20］。因此，阻斷RAS系統(tǒng)可以抑制AngII信號通路傳導(dǎo)，同時改善ACE2及Ang?（1?7）的表達，經(jīng)ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸的調(diào)節(jié)，減弱或下調(diào)相關(guān)誘導(dǎo)炎癥通路、拮抗AngII信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)等不同途徑發(fā)揮抑制炎癥、抗纖維化的作用，延緩糖尿病腎病的進程。

3.4 ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸與高血壓腎病 高血壓腎病是我國CKD的主要病因之一，尤其是在老年人群中，其導(dǎo)致的CKD有明顯增高趨勢。RAS的主要功能是對體液和血壓進行調(diào)節(jié)，因此RAS在高血壓腎病中發(fā)揮著重要作用。ACE和ACE2的平衡失調(diào)，會激活RAS，通過其相關(guān)信號傳導(dǎo)通路，引起血壓升高［21］。研究指出，ACE2基因的缺失會促進血管緊張素II誘導(dǎo)的高血壓腎病，出現(xiàn)更高的血清肌酐、進行性腎臟纖維化和炎癥，抑制NF?κB信號通路驅(qū)動的腎臟炎癥反應(yīng)可能是改善ACE2基因敲除的腎臟損傷的機制［19］。因此，炎癥反應(yīng)很可能參與了高血壓腎病的形成，ACE2可以通過ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸，參與對炎癥信號傳導(dǎo)通路的調(diào)控，進而減輕高血壓腎病病程中的炎癥反應(yīng)，改善腎損傷。目前的研究指出高血壓腎病腎臟表達炎癥細胞因子增加，但炎癥參與高血壓腎病的發(fā)病機制仍未完全研究透徹。ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸對炎癥的抑制作用很有可能成為未來探究高血壓腎病中炎癥反應(yīng)的新熱點，為臨床治療高血壓腎病提供新思路。

4 小結(jié)

綜上所述，ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸的發(fā)現(xiàn)完整了RAS系統(tǒng)，增加了其復(fù)雜性。在各種慢性腎損傷炎癥反應(yīng)中所發(fā)揮的作用也得到了證實，它能夠通過調(diào)節(jié)炎癥因子或調(diào)節(jié)可誘發(fā)炎癥反應(yīng)的信號通路，也可通過拮抗AngII介導(dǎo)的相關(guān)炎癥反應(yīng)的信號通路，改變炎癥因子的表達，抑制炎癥反應(yīng)，保護腎臟。盡管確切機制尚未完全闡明，但隨著未來對ACE2?Ang?（1?7）?Mas軸不同層次和切入點的深入研究，其廣闊的研究前景可以為腎臟疾病的防治提供新的思路和治療靶點。