李 青，陳亨平

1.上海中醫(yī)藥大學(上海 201203)，2.浙江省溫嶺市中醫(yī)院(溫嶺 317500)

主題詞 卒中/中醫(yī)藥療法 側支循環(huán) 血管新生 @益氣活血法

腦血管疾病日益成為威脅人類健康與生存的主要疾病，第三次全國疾病死因調查表明，腦血管疾病已超過惡性腫瘤成為人類疾病第一殺手[1]。其中，急性缺血性腦卒中(急性腦梗死)是最常見的卒中類型，占全部的60%～80%[2]，有較高的致殘率和病死率。急性缺血性中風[3](Acute ischemic stroke，AIS)是由多種原因造成腦動脈血管堵塞，導致該血管支配區(qū)域腦組織缺血、缺氧而發(fā)生壞死，并產生相應神經功能缺失的癥狀和體征。AIS病變由缺血中心區(qū)域和周圍半暗帶區(qū)組成。腦梗塞后缺血中心區(qū)血流迅速減少，導致神經細胞缺血，壞死，功能喪失，梗死周邊半暗帶區(qū)仍有部分血流通過，腦組織未完全壞死。如果該區(qū)域的血流在短時間內得到恢復，腦缺血患者神經功能可得到改善[4]。因此，治療AIS的關鍵是積極開通閉塞血管，改善或恢復缺血性半暗帶區(qū)血流。腦梗塞治療主要有兩個方面：外周血流恢復和缺血神經元保護。腦血流的恢復包括梗塞血管的開放和側支循環(huán)代償。盡管指南推薦溶栓作為早期血流恢復的最重要措施，但受到嚴格的時間窗(3-4.5 h)，適應癥和禁忌癥的限制。只有1.6%的缺血性卒中患者能夠及時接受r-tPA溶栓治療[5]。近期研究表明，建立缺血半暗帶側支循環(huán)可有效減少腦梗死面積，提高神經細胞的存活率，改善預后[6-8]。

1 AIS與側支循環(huán)

腦側支循環(huán)是指腦血流減少時代償性營養(yǎng)缺血腦組織的“內源性側支吻合”[9]。正常狀態(tài)下腦血流充足，側支血管細小，當腦組織梗塞時，局部血管狹窄或閉塞時，血流壓力增大，側支血管增粗，開放，血流可以通過擴大的側支吻合到狹窄或閉塞以下的血管，使缺血半暗帶區(qū)得到不同程度的代償[10]。 腦梗死后側支循環(huán)建立分為三級：一級側支循環(huán)為Willis環(huán)，是主要的代償途徑，它連接大腦前(頸內動脈-大腦中動脈-大腦前動脈)和后(椎-基底動脈)動脈血流；二級側支循環(huán)為眼動脈、軟腦膜動脈及其他小的吻合支，當血流壓力不足以滿足遠端供血時開放；三級側支循環(huán)為缺血3～4 d后形成的新生血管，能夠增加腦側支循環(huán)的數(shù)量和表面積進而改善缺血腦組織血流。腦梗塞后，現(xiàn)有的側支血管快速打開或產生新的側支，以向缺血性腦組織供血。一級側支循環(huán)不能滿足時，二級打開，如果仍不滿足，則建立三級側支循環(huán)。腦梗死后側支循環(huán)的形成是重要的代償方式，一，二級通常是先天性的，干預的可能性不大。 如何在臨床上促進血管生成，建立三級側支循環(huán)是缺血性腦卒中的一種新的治療方向[10]。

2 血管新生機制及治療

腦梗死后新生的血管是通過多種途徑產生的，包括血管再生、血管發(fā)成和側支血管生長。產生這些新血管的首要目的是增加側支循環(huán)，作為抗缺血的第一防線。越來越多的證據(jù)表明血管新生在缺血性腦卒中修復和長期功能恢復中起著至關重要的作用。據(jù)報告，毛細血管發(fā)芽和新生血管在缺血邊界區(qū)持續(xù)生長至少3周。Krupinski等對缺血性腦卒中患者死后腦組織進行了分析，發(fā)現(xiàn)缺血半暗帶存在血管生成，研究還發(fā)現(xiàn)，腦卒中后高水平的新生血管形成有助于患者更好的功能恢復和長期存活。缺血性腦卒中后血管生成受到多種因素的調控，尤以VEGF/VEGFR 2和Ang-1/Tie 2的調節(jié)最為明顯。

血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種最具特異性的血管生成蛋白，與血管內皮細胞受體結合調節(jié)血管生成，是在血管生成中唯一被證明發(fā)揮重要作用的生長因子[11]。血管內皮生長因子(VEGF)及其受體VEGFR 2的mRNA在腦卒中后表達上調，具有顯著的促血管生成作用[12]。 Greenberg等[13]發(fā)現(xiàn)，在損傷和缺氧的機制下，VEGF可顯著促進腦卒中后缺血灶的血管生成。

Lin等[14]人指出，在腦卒中誘導后，Ang-1/Tie 2的時間分布與VEGF/VEGFR等其他血管生成基因有很大的不同，即Ang-1/Tie 2在血管發(fā)育后期-血管重塑和成熟過程中發(fā)揮作用。Tie 2受體主要存在于內皮細胞中，是血管形成和維持的關鍵。Beck等[15]研究表明，缺血后Ang-1/Tie 2表達的增加導致新生血管的成熟，從而穩(wěn)定功能腦血管。

目前，西醫(yī)血管新生的方法有他汀類藥物，間充質干細胞移植,人工給予外源性血管內皮細胞生長因子，轉基因治療等。這些方法雖然實驗研究中取得了一定的成果，但在臨床應用中仍面臨諸多局限，如干細胞來源，基因治療技術局限，生物治療安全性問題等[16]。與西醫(yī)相比，中醫(yī)具有安全性高，多渠道，多層次，多靶點等特點，在改善側支循環(huán)方面具有獨特的優(yōu)勢。

3 益氣活血與血管新生中醫(yī)認識

AIS屬于祖國醫(yī)學“中風”范疇，證屬本虛標實?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》曰：“虛邪偏客于身，其入深，內居榮衛(wèi)，榮衛(wèi)稍衰，則真氣去，邪氣獨留，發(fā)為偏枯?！薄稏|垣十書·溯洄集·中風辨》云：“中風者，非外來風邪，乃本氣病也。凡人逾四旬，氣衰之際，或憂喜憤怒，傷其氣者，多有此疾?！碧崾練馓搨j是中風的基本病理?！夺t(yī)林改錯》曰：“人過半百元氣已虛，氣虛無力推動血行，使之瘀血偏滯于體，乃罹患偏癱”，“半身不達，虧損元氣，是其本源”“元氣既虛，必不能達于血管，血虛無氣，必停留而瘀”，說明氣虛血瘀為中風的主要病機。黃燕等[17]，通過對全國23家醫(yī)院4077例缺血中風病例研究發(fā)現(xiàn)，中風在發(fā)病30 d內，風證、痰證、血瘀證及氣虛證為主要證候。其中氣虛為中風的根本原因，痰證、血瘀證貫穿中風疾病的始終。綜上，氣虛血瘀是急性腦卒中病主要病機。因此AIS治療多以益氣活血為其基本大法。

雖然血管的概念并未直接在中醫(yī)理論中提出，但它包含在“脈，絡脈，血脈”等含義中，血管新生屬于“生脈、生血、生絡”范疇?！秲冉洝吩唬骸胺蛎}者，血之府也?！薄敖浢}十二者，伏行分肉之間，深而不見……諸脈之浮而常見者，皆絡脈也。”認為“脈”是存在于皮肉之間的血管，“絡脈”為“脈”的細小分支，類似于微血管或血管側支。唐容川《血證論》云：“血之運，氣運之，即瘀血之行，亦氣之行。血瘀于經絡臟腑之間。既無足能，亦無門可出。惟賴氣運之?！睔鉃檠畮洠獮闅庵?，氣虛則推動無力，脈管失養(yǎng)，血運不暢；氣滯則血津不布，瘀血內生，腦絡不通。故治療上應以益氣活血為主?！堆C論》亦指出：“然又非祛瘀是一事，生新另是一事也。蓋瘀血去則新血已生，新血生而瘀血自去，其間初無間隔。”瘀血漸去的同時伴隨著血液生成，血管的發(fā)生，新生的血液使氣血旺行，加速新陳代謝，進而加快瘀血的祛除。因此，中醫(yī)益氣活血類中藥可能具有“生脈”作用，即促血管生成作用。這為中醫(yī)藥促進治療性血管生成提供了理論依據(jù)。

4 益氣法與血管新生

中醫(yī)認為，氣血相互依存，氣可以產生血液，血液的運行需要氣推動，另外氣也能生絡，絡生則脈通。根據(jù)“氣血生成”理論，研究發(fā)現(xiàn)益氣中藥能促進血管生成。黃芪[18]有效成分黃芪多糖和黃芪皂苷均可增加內皮細胞連接的完整性，還可通過增加NO釋放，抑制細胞內皮素(ET)分泌、抑制細胞凋亡和促進血管生成中內皮細胞的增殖和遷移等保護內皮細胞功能，而黃芪黃酮則主要通過抑制內皮細胞凋亡保護內皮細胞。黃芪注射液能夠激活缺血再灌注損傷大鼠HIF-1α/VEGF信號轉導通路，上調HIF-1α和VEGF 的mRNA表達水平和蛋白表達水平，增加腦微血管密度，促進腦內血管新生[19]。人參性微溫，甘，微苦，具有補氣生血、補脾益肺、生津之功效，主要有效成分為人參皂苷、人參多糖和多種活性肽等。對于大腦中動脈閉塞(MCAO)模型大鼠，人參皂苷RH2可減小腦梗死體積，改善神經功能，促進血管新生[20]。人參皂苷Rg1可以通過上調大腦中動脈閉塞(MCAO)小鼠模型腦組織VEGF、HIF-1α、VEGFR-2蛋白表達，促進腦梗死后血管新生,恢復腦梗死后局部血流，改善神經功能[21]。

5 活血法與血管新生

活血藥物不僅能促進血液循環(huán)，消除血瘀，疏通絡脈，還能起到祛瘀生新的作用。研究發(fā)現(xiàn)，丹參具有促進雞胚絨毛尿囊膜模型(CAM)血管新生的作用[22]。三七三醇皂苷(PTS),是從中藥三七中提取的有效成份,PTS能夠通過激活大腦中動脈梗死(MCAO)模型大鼠Shh信號通路,上調缺血腦組織VEGF/VEGFR2和Ang-1 /Tie-2系統(tǒng)的表達,增加缺血區(qū)腦微血管密度,改善腦灌注,減小腦梗死體積,改善神經功能恢復[23]。川芎赤芍可通過上調大腦中動脈缺血再灌注模型大鼠血清中Ang-1的水平及缺血腦組織中HIF-1a mRNA的表達，促進血管新生[24]。川芎揮發(fā)油是川芎中發(fā)揮活血化瘀、行氣止痛作用的重要藥效物質,其有效成分藁本內酯(LIG)可以上調VEGF/VEGFR相關mRNA表達，促進血管新生[25]。川芎嗪(TMP)是川芎的有效成分，可促進大鼠腦微血管內皮細胞(BMECs)增殖、遷移和管腔形成,及提高細胞基質衍生因子-1(SDF-1)和血管內皮生長因子(VEGF)，促進血管新生[26]。

6 益氣活血與血管新生

近年來研究顯示，益氣活血類中藥復方能促進氣虛血瘀型急性缺血性卒中患者血管新生，改善腦缺血后側支循環(huán)，進而促進缺血后神經功能的恢復。補陽還五湯出自清代王清任，具有補氣，活血，通絡功效，是治療氣虛血瘀型中風經典方。臨床研究表明[27]，補陽還五湯能改善急性腦梗死患者血管血流速度，建立缺血半暗帶側支循環(huán)代償血管,促進神經功能缺損的恢復。在大腦中動脈閉塞大鼠模型中，補陽還五湯能增強缺血半暗帶區(qū)血管生成素(Ang-1)的表達，促進腦缺血后血管生成，減小梗塞面積[28]。馮容等[28]自擬龍蛭湯(補陽還五湯加水蛭、川牛膝)能上調氣虛血瘀證急性期腦梗死大鼠腦組織血管生成因子HIF-1α、Ang-2，促進缺血腦組織血管新生和神經功能恢復。通竅活血湯為清代名醫(yī)王清任所創(chuàng)，具有活血化瘀，醒腦開竅功效。對于急性腦梗死患者，加味通竅活血湯能加快責任血管血流速度,促進建立腦側支循環(huán)代償,挽救缺血半暗帶[29]。黃年平等[30]，自擬益氣活血通絡方能夠促進血清VEGF水平表達,降低血清MMP-9、NSE水平,改善責任血管血流速度，建立腦側支代償血管,促進神經功能缺損的恢復。益氣活血方能上調氣虛血瘀型急性腦梗死患者血清VEGF、FLK-1水平,促進腦梗死后血管新生。

7 小 結

急性缺血性卒中后側支循環(huán)的建立能有效的減小缺血半暗帶的梗死灶面積，提高神經功能恢復。中醫(yī)在改善側支循環(huán)方面具有多渠道，多層次，多靶點等特點，實施簡單，安全性高，療效確切等優(yōu)勢。中醫(yī)認為氣虛血瘀為AIS的主要病機，治療上多以益氣活血為基本。中醫(yī)益氣活血法可改善腦缺血區(qū)側支循環(huán)，促進梗死后血管新生，成為急性缺血性卒中治療新的研究熱點。但目前中醫(yī)藥對AIS側支循環(huán)血管新生的研究大多局限于中藥單體或中藥某種化學成分，藥物復方研究不多，而中藥的優(yōu)勢恰恰在藥物的配伍和復方。因此，今后相關研究上需更多側重中藥復方的方面。此外，研究大多為體外或動物類實驗，缺乏臨床研究。而實驗研究的最終目的是應用于臨床，對人類疾病治療做出貢獻。現(xiàn)卒中后血管新生研究需進一步應用于臨床，這才是我們最終目的。相信隨著研究的發(fā)展，中醫(yī)藥能為相關疾病的臨床治療帶來更好的前景。