劉 旻 ，陳明虎 ，魏長(zhǎng)龍 ，趙啟亮

特發(fā)性肺纖維化（IPF）年發(fā)病率約（4.6～16.3）/10萬(wàn)，患病率約（14.0～42.7）/10萬(wàn)，3/5年生存率分別約為57%、43%[1]，嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康。目前藥物治療僅吡非尼酮、尼達(dá)尼布被證實(shí)可延緩疾病進(jìn)展[2]，肺移植術(shù)后5年生存率約50%～56%[1]。中藥治療IPF的臨床試驗(yàn)逐漸增多，但能否延緩疾病進(jìn)展尚不明確，本研究擬通過(guò)收集中藥治療IPF的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCTs），對(duì)其有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類(lèi)型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)種不限。2）研究對(duì)象：符合美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）/日本呼吸學(xué)會(huì)（JRS）/拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)（ALAT）或中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)等制定的IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡、性別、國(guó)籍、種族不限。3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用中藥（或聯(lián)合西藥）治療，對(duì)照組使用安慰劑（或西藥）治療，治療周期≥6月。中藥治療包括中藥飲片或中藥制劑（如注射劑、片、丸、散、膏、丹等）。4）結(jié)局指標(biāo)：肺功能[用力呼氣量（FVC）、肺總量（TLC）、肺彌散功能（DLCO）]、動(dòng)脈氧分壓（PaO2）、運(yùn)動(dòng)耐量[6 min 步行試驗(yàn)（6MWD）]、生活質(zhì)量[圣喬治呼吸問(wèn)卷（SGRQ）評(píng)分]、癥狀（咳嗽、呼吸困難）及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、理論探討、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案報(bào)道。2）試驗(yàn)組聯(lián)合中醫(yī)外治法，如針灸、推拿、拔罐、穴位貼敷、離子導(dǎo)入等。3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、Pubmed、EMbase、科學(xué)引文索引（SCI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），檢索時(shí)間均為從建庫(kù)至2016年8月。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索，英文檢索詞包括Chinese medicine、Chinese herbal medicine、traditional Chinese medicine、TCM、integrated traditionaland western medicine、idiopathic pulmonary fibrosis、IPF、cryptogenic fibrosing alveolitis等，中文檢索詞包括中醫(yī)、中藥、中西醫(yī)、特發(fā)性肺纖維化、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、隱源性致纖維化性肺泡炎等。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位評(píng)價(jià)者分別進(jìn)行文獻(xiàn)納入、排除及數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)、療程等，采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配方案隱藏、盲法（研究者、受試者、結(jié)果測(cè)量者）、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源。遇到分歧時(shí)進(jìn)行討論，必要時(shí)交由第三方仲裁。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，當(dāng)P＞0.1、I2≤50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型，當(dāng)數(shù)據(jù)無(wú)法合并時(shí)采用描述性分析，采用“倒漏斗”圖評(píng)估潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索到文獻(xiàn)446篇，共納入研究17篇（均為中文文獻(xiàn)），文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 中藥治療IPF文獻(xiàn)檢索流程Fig.1 TCM treatment of IPF literature retrieval process

2.2 納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 17篇RCTs文獻(xiàn)共納入1 113例患者，其中試驗(yàn)組558例（50.13%），對(duì)照組555例（49.87%）。研究設(shè)計(jì)類(lèi)型包括：中藥（±輔助治療）/西藥（±輔助治療）（5篇），中藥+西藥（±輔助治療）/西藥（±輔助治療）（12篇）。研究的基本特征見(jiàn)表1。

納入的所有研究均提及隨機(jī)，其中2項(xiàng)研究采用了隨機(jī)數(shù)字表[19，22]，1項(xiàng)研究采用了分層隨機(jī)[21]，1項(xiàng)研究采用了抽信封隨機(jī)[9]，其余13項(xiàng)研究均未描述隨機(jī)序列如何產(chǎn)生。所有研究均未提及方案分配隱藏和盲法使用情況，未進(jìn)行樣本量估算。3項(xiàng)研究提及失訪和退出情況并描述原因[7，21-22]，僅1項(xiàng)研究使用了意向性治療分析[22]，其余研究未提及病例退出、失訪、剔除信息。所有研究均因信息不全而不清楚是否存在其他偏倚來(lái)源。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 肺功能

2.3.1.1 FVC5項(xiàng)研究[9，16，18，21-22]（278例患者）評(píng)估了FVC%pred，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.07、I2=53%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。匯總分析，延緩FVC下降比較，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組 （MD=4.46，95%CI：1.87，7.04，P=0.000 7），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；亞組分析，中藥（±輔助治療）組優(yōu)于西藥（±輔助治療）組（MD=7.20，95%CI：1.26，13.14，P=0.02），中藥+西藥（±輔助治療）組優(yōu)于西藥（±輔助治療）組（MD=4.02，95%CI：1.09，6.94，P=0.007），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.1.2 TLC6項(xiàng)研究[6，11-12，18，21-22]（293例患者）評(píng)估了TLC%pred，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.90、I2=0%，采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。匯總分析，延緩TLC下降比較，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組（MD=2.33，95%CI：0.54，4.12，P=0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；亞組分析，中藥+西藥（±輔助治療）組優(yōu)于西藥（±輔助治療）組（MD=2.38，95%CI：0.57,4.19，P=0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中藥（±輔助治療）組雖高于西藥（±輔助治療）組（MD=0.64，95%CI：-10.31,11.59，P=0.91），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.1.3 DLCO10項(xiàng)研究[6，9，11-12，16－19，21-22]（608例患者）評(píng)估了DLCO%pred，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.005、I2=62%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。匯總分析，延緩DLCO下降比較，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組（MD=3.90，95%CI：1.90，5.90，P=0.000 1），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；亞組分析，中藥+西藥（±輔助治療）組優(yōu)于西藥（±輔助治療）組（MD=3.66，95%CI：1.57，5.75，P=0.000 6），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中藥（±輔助治療）組雖高于西藥（±輔助治療）組（MD=5.48，95%CI：-2.35，13.30，P=0.17），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 PaO210項(xiàng)研究[6，11-12-14，16-17，19，21-22]（601例患者） 評(píng)估了 PaO2（mmHg），異質(zhì)性檢驗(yàn) P＜0.1、I2=88%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。匯總分析，延緩PaO2下降比較，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組（MD=4.59，95%CI：2.63，6.55，P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；亞組分析，中藥+西藥（±輔助治療）組優(yōu)于西藥（±輔助治療）組（MD=4.71，95%CI：2.70，6.73，P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中藥（±輔助治療）組雖高于西藥（±輔助治療）組（MD=1.80，95%CI：－5.91，9.51，P=0.65），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 The basic characteristics of the study

2.3.36 MWD2項(xiàng)研究[20－21]（74例患者）評(píng)估了6MWD，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.01、I2=85%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。匯總分析，延緩6MWD下降比較，中藥+西藥（±輔助治療）組雖多于西藥（±輔助治療）組（MD=30.52，95%CI：－8.80,69.83，P=0.13），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.4 SGRQ評(píng)分3項(xiàng)研究[16，20，22]（160例患者）評(píng)估了SGRQ評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.36、I2=3%，采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。匯總分析，減少SGRQ評(píng)分比較，中藥+西藥（±輔助治療）組優(yōu)于西藥（±輔助治療） 組 （MD=－7.62，95%CI：－11.21，－4.03，P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.5 癥狀

2.3.5.1 咳嗽5項(xiàng)研究[6，8－9，11－12]（277例患者）評(píng)估了咳嗽積分，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.02、I2=65%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。匯總分析，減少咳嗽積分比較，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組（SMD=－0.47，95%CI：－0.88，－0.05，P=0.03），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；亞組分析，中藥（±輔助治療）組雖低于西藥（±輔助治療）組（SMD=－0.61，95%CI：－1.28，0.05，P=0.07），中藥+西藥（±輔助治療）組雖低于西藥（±輔助治療）組（SMD=－0.26，95%CI：－0.67，0.16，P=0.22），但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.5.2 呼吸困難3項(xiàng)研究[19－21]（194例患者）評(píng)估了呼吸困難積分，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.1、I2=90%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。匯總分析，減少呼吸困難積分比較，中藥+西藥（±輔助治療）組雖低于西藥（±輔助治療）組（SMD=－0.23，95%CI：－1.24，0.78，P=0.66），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.6 不良反應(yīng)7項(xiàng)研究[6，10－12，20－22]（338例患者）比較了不良反應(yīng)發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.20、I2=30%，采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)分析。匯總分析，不良反應(yīng)發(fā)生率比較，試驗(yàn)組低于對(duì)照組（RR=0.41，95%CI：0.21，0.78，P=0.007），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；亞組分析，中藥（±輔助治療）組低于西藥（±輔助治療）組（RR=0.19，95%CI：0.05，0.67，P=0.010）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，中藥+西藥（±輔助治療）組雖低于西藥（±輔助治療）組（RR=0.60，95%CI：0.28，1.32，P=0.20），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.7 發(fā)表偏倚分析 10篇RCTs文獻(xiàn)比較了試驗(yàn)組與對(duì)照組的DLCO，對(duì)DLCO%pred MD值的標(biāo)準(zhǔn)誤進(jìn)行倒漏斗圖分析，未見(jiàn)明顯不對(duì)稱，見(jiàn)圖2。

圖2 DLCO%pred的倒漏斗圖Fig.2 The inverted funnel plot of DLCO%pred

3 討論

IPF預(yù)后不良，診斷后中位生存期約2～3 a，肺功能 （FVC、TLC、DLCO）、PaO2、SGRQ 評(píng)分、6MWD和咳嗽、呼吸困難癥狀等指標(biāo)與其預(yù)后高度相關(guān)，是IPF死亡的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[23－25]。IPF藥物治療選擇少，2015年ATS/ERS/JRS/ALAT臨床指南已明確不推薦糖皮質(zhì)激素和N－乙酰半胱氨酸[4]?；A(chǔ)研究提示中藥可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、改善氧化/抗氧化失衡、抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等機(jī)制[26－28]抗肺纖維化，但中藥治療IPF是否可以臨床獲益尚不公認(rèn)。辨證論治是中醫(yī)臨床的核心，病、人同治更易達(dá)到陰陽(yáng)平衡，故中醫(yī)治療理法方藥豐富靈活，本研究納入的17項(xiàng)研究認(rèn)為IPF虛實(shí)夾雜，虛以氣虛、氣陰兩虛為主，實(shí)以痰瘀內(nèi)阻居多，治法既包括扶正（如益氣、養(yǎng)陰），又兼有祛邪（如化痰、活血），雖多以活血為首要，但法、方、藥各異。

Meta分析結(jié)果，匯總分析，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組可延緩肺功能（FVC、TLC、DLCO）下降，維持氧合（PaO2）和生活質(zhì)量（SGRQ評(píng)分），改善咳嗽癥狀，但不能延緩運(yùn)動(dòng)耐量下降和改善呼吸困難癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率低；亞組分析，與對(duì)照組比較，中藥聯(lián)合西藥治療可延緩FVC、TLC、DLCO下降，維持PaO2水平和SGRQ評(píng)分，單純中藥治療僅能延緩FVC下降。雖然理論和基礎(chǔ)研究均提示抗炎、抗氧化可抑制肺纖維化，但其臨床試驗(yàn)證實(shí)失敗，本研究提示，對(duì)比糖皮質(zhì)激素或抗氧化劑治療，單純中藥治療IPF也未能獲益，但中藥聯(lián)合西藥治療可延緩IPF疾病進(jìn)展，推測(cè)原因，聯(lián)合治療更體現(xiàn)病、人同治原則，可能有協(xié)同、擴(kuò)大抗炎或抗氧化效應(yīng)，是否能激活其他抗纖維化機(jī)制，仍有待深入研究。

限于納入文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論尚存在一定局限性：1）文獻(xiàn)中缺乏中藥與安慰劑對(duì)照，不能準(zhǔn)確評(píng)估單純中藥治療IPF的有效性。2）僅2項(xiàng)研究治療周期＞6月，不能準(zhǔn)確評(píng)估長(zhǎng)期中藥聯(lián)合西藥治療IPF的安全性。3）納入的各項(xiàng)研究“療效判定標(biāo)準(zhǔn)”不同，不能準(zhǔn)確評(píng)估中藥聯(lián)合西藥治療IPF的有效率。4）納入的各項(xiàng)研究受試者均為中國(guó)人，不能準(zhǔn)確評(píng)估中藥聯(lián)合西藥治療IPF對(duì)其他人群的有效性和安全性。

綜上，觀察療程≥6月研究結(jié)果顯示，對(duì)比糖皮質(zhì)激素或抗氧化劑，中藥聯(lián)合西藥治療≥6月可延緩IPF患者肺功能下降，維持氧合和生活質(zhì)量，安全性較好，單純中藥治療未能獲益，但限于納入試驗(yàn)的質(zhì)量控制差異，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論尚存在局限性。

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