近日，F(xiàn)DA批準了UItragenyx（RARE）／Kyowa Kirin合作開發(fā)的FGF23抗體burosumab（商品名Crysvita?）用于治療一歲以上X-連鎖低磷性佝僂病（XLH）。這是美國首款上市的XLH藥物，也是RARE繼Mepsevii后6個月內(nèi)上市的第二個首創(chuàng)新藥。Crysvita此前獲得FDA突破性藥物地位和優(yōu)先審批資格，RARE因此將再獲得一張優(yōu)先評審券（PRV），因Mepsevii獲得的PRV已經(jīng)以1.3億美元賣給諾華。Crysvita售價為每年20萬美元，估計峰值銷售可達10億美元。

XLH是一種罕見的磷代謝失調(diào)疾病，由一個叫做PHEX的基因變異引起。據(jù)估計，美國有1.2萬XLH病人，患者骨骼變形、發(fā)育延遲。鈣、磷是生命過程重要的無機鹽，其代謝由骨骼、腎、胃腸等多個器官協(xié)同調(diào)控。甲狀旁腺激素和活化維生素D是主要的調(diào)控荷爾蒙，但多年來科學家猜測還有另一類荷爾蒙參與磷和鈣的代謝調(diào)控，并將這類激素命名為phosphatonin。2001年發(fā)現(xiàn)成纖維細胞生長因子（FCF）家族的一個新成員FCF23（第23個成員），就是潛伏多年的phosphatonin之一。雖然后來又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)幾個類似激素，但FGF23仍然是最主要的phosphatonin。FGF23主要由骨骼分泌，抑制腎對磷的重吸收和活性維生素D的合成。PHEX變異誘發(fā)FCF23分泌異常，導(dǎo)致血磷濃度偏低。

XLH不同于其他磷代謝引起的佝僂病，因為維生素D治療效果不佳，而補磷制劑不僅需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量使用不方便，而且并不是干預(yù)疾病本身。Crysvita與FCF23結(jié)合并抑制其功能，更接近治本。在兩個兒童臨床試驗中，Crysvita改善骨骼、增加血磷濃度、降低堿性磷酸酶、改善發(fā)育。在兩個成人臨床試驗中，Crysvita改善骨質(zhì)疏松、血磷正常病人比例明顯高于安慰劑、幫助骨折恢復(fù)，但未能緩解疼痛仍令部分投資者有點糾結(jié)。

RARE是一個2010年成立、2014年上市的年輕小公司，除了已經(jīng)上市的兩個藥物外，還有兩三個二期臨床以后資產(chǎn)。RARE關(guān)注生物機理清楚的罕見疾病，其產(chǎn)品多是內(nèi)源性物質(zhì)（如酶和激素）的代替物或基因療法。這是最直接的疾病治療手段，當然這種疾病通常是人數(shù)有限的罕見病。平衡研發(fā)風險和市場回報是個高難技術(shù)活，另一個極端是AD這樣回報巨大、但機理復(fù)雜的研發(fā)黑洞。從發(fā)現(xiàn)靶點FCF23到Crysvita新藥上市只用了17年，是個了不起的成就，尤其對于RARE這樣資源有限的年輕企業(yè)而言。盡管有人認為Crysvita療效不值得這個高價，但RARE 8年上市兩個臨床稀缺新藥的研發(fā)效率還是值得業(yè)界學習的。