馬亦蓉

0 引言

卡波姆產(chǎn)道凝膠是由卡波姆、增稠劑、分散抑菌劑、純化水組成的無(wú)菌凝膠制劑。本品無(wú)刺激性、無(wú)過(guò)敏性，是具有生物黏性和強(qiáng)持水性的一種水溶性凝膠，能夠促進(jìn)陰道分娩、縮短產(chǎn)程、減輕產(chǎn)婦分娩痛苦及保護(hù)母嬰。卡波姆產(chǎn)道凝膠有處方1與處方2兩種。根據(jù)產(chǎn)程特點(diǎn)，第一產(chǎn)程持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，胎兒胎頭下降速度較為緩慢，低速移動(dòng)時(shí)，低黏度凝膠無(wú)法減小摩擦力，為更好地減小摩擦力，第一產(chǎn)程應(yīng)使用處方1的卡波姆產(chǎn)道凝膠；第二產(chǎn)程胎兒胎頭下降速度加快，使用處方2的卡波姆產(chǎn)道凝膠，可減小摩擦力，減少分娩創(chuàng)傷并有效促進(jìn)陰道分娩。

本文主要研究卡波姆產(chǎn)道凝膠在順利通過(guò)小試、中試的基礎(chǔ)上，其在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中凝膠配制的工藝參數(shù)。

1 處方組成

卡波姆產(chǎn)道凝膠的處方由卡波姆、羥乙基纖維素、丙二醇、氯化鈉、氫氧化鈉和純化水組成，處方組成中無(wú)活性成分。

其中，卡波姆為凝膠形成的主要基質(zhì)，其他成分為凝膠輔助材料。

1.1 原料藥

卡波姆為白色蓬松狀粉末，有吸濕性，將其分散、中和后可溶脹于水和其他極性溶液中。不同的卡波姆，其性能也不一樣，但通性雷同。

1.2 輔料

處方中的卡波姆為凝膠基質(zhì)，羥乙基纖維素為增稠劑，丙二醇為分散劑、抑菌劑，氫氧化鈉用于調(diào)節(jié)pH值，氯化鈉用于調(diào)節(jié)電導(dǎo)率，純化水為凝膠的溶劑。

本品所使用的輔料均具有藥用資質(zhì)，是凝膠制劑的慣用輔料。

2 小試與中試

2.1 小試

2.1.1 小試工藝參數(shù)

卡波姆產(chǎn)道凝膠的小試工藝參數(shù)如表1所示。

表1 小試工藝參數(shù)

2.1.2 凝膠配制

2.1.2.1 卡波姆凝膠的配制

稱取適量氯化鈉，加水凝膠配制成8%的氯化鈉溶液；再稱取適量卡波姆，加入，攪拌，使卡波姆平均溶散，擱置，使其充分溶脹；向溶液中加入20%處方量的水，攪拌，同時(shí)向溶液中加入氫氧化鈉溶液（濃度8%），將pH值調(diào)節(jié)至5.8，繼續(xù)攪拌使其形成凝膠，待用。

2.1.2.2 羥乙基纖維素凝膠的配制

稱取適量丙二醇，再稱取適量羥乙基纖維素，加入，攪拌，使羥乙基纖維素均勻分散至丙二醇中，然后向溶液中加入20%處方量的水，攪拌充分，使其形成凝膠，待用。

2.1.3 混合

將卡波姆凝膠全部加入到羥乙基纖維素凝膠中，再加水至處方量，攪拌，使其生成凝膠。

2.1.4 灌裝

將凝膠灌裝于陰道藥用注入式注射器中，并將注射器裝入由復(fù)合膜、多層共擠膜制成的袋中，真空密封。

2.1.5 滅菌

將樣品在121℃條件下滅菌15 min。

2.2 中試

依照中試的批量要求，在小試確定的處方基礎(chǔ)上進(jìn)行中試，其各項(xiàng)工藝參數(shù)與小試一致，制備出的中試樣品按照卡波姆產(chǎn)道凝膠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（表2）進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示各項(xiàng)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)，證明采用小試確定的處方和工藝參數(shù)所制備出的中試樣品質(zhì)量穩(wěn)定。

表2 卡波姆產(chǎn)道凝膠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

3 產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中的卡波姆產(chǎn)道凝膠配制工藝研究

卡波姆產(chǎn)道凝膠在小試、中試工藝穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，需在車間流水線上進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)。由于投料量放大，所選的凝膠配制設(shè)備有所不同，在產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)中必須確定相對(duì)優(yōu)化的工藝參數(shù)，因此需要在產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)設(shè)備上進(jìn)行凝膠配制工藝參數(shù)的再研究，以期在處方不變的前提下，由產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)得到的卡波姆產(chǎn)道凝膠產(chǎn)品符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 凝膠配制工藝簡(jiǎn)介

3.1.1 凝膠配制設(shè)備

凝膠配制所用的凝膠配制罐主要由預(yù)混罐（A罐）、預(yù)混罐（B罐）、乳化罐（C罐）等組成。

3.1.2 凝膠配制工藝

（1）在乳化罐（C罐）中加入注射用水，冷卻，備用。

（2）羥乙基纖維素的分散：在預(yù)混罐（B罐）中加入丙二醇，開(kāi)啟攪拌，調(diào)節(jié)至攪拌速度1，加入羥乙基纖維素，達(dá)到攪拌時(shí)間1后，將預(yù)混罐（B罐）中的溶液轉(zhuǎn)移至乳化罐（C罐）內(nèi)。

（3）羥乙基纖維素的水合：開(kāi)啟乳化罐（C罐）攪拌，調(diào)節(jié)至攪拌速度2、攪拌時(shí)間2。

（4）卡波姆的溶解：在預(yù)混罐（A罐）中加入注射用水，冷卻，開(kāi)啟攪拌，調(diào)節(jié)至攪拌速度3，緩慢加入卡波姆，使其溶解均勻。

（5）卡波姆的水合：加入完卡波姆后，調(diào)節(jié)至攪拌速度4、攪拌時(shí)間4，停止攪拌，靜置30 min以上；再開(kāi)啟預(yù)混罐（A罐）攪拌，將預(yù)混罐（A罐）中的料液轉(zhuǎn)移至乳化罐（C罐）內(nèi)。

（6）乳化脫泡：在不銹鋼桶中加入適量注射用水，加入氯化鈉和氫氧化鈉，攪拌至完全溶解后，將混合液倒入至乳化罐（C罐）中；開(kāi)啟乳化罐（C罐）攪拌，調(diào)節(jié)攪拌速度至30 r/min，同時(shí)開(kāi)啟真空脫泡1 h以上。

3.2 凝膠配制工藝的正交試驗(yàn)

3.2.1 試驗(yàn)?zāi)康?/p>

通過(guò)正交試驗(yàn)確定產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中卡波姆產(chǎn)道凝膠配制工藝的各項(xiàng)攪拌速度和攪拌時(shí)間。

3.2.2 參數(shù)設(shè)定

攪拌速度參數(shù)的設(shè)定如表3所示，攪拌時(shí)間參數(shù)的設(shè)定如表4所示。

表5為羥乙基纖維素分散試驗(yàn)結(jié)果，表6為羥乙基纖維素水合試驗(yàn)結(jié)果，表7為卡波姆溶解試驗(yàn)結(jié)果，表8為卡波姆水合試驗(yàn)結(jié)果。

表3 攪拌速度參數(shù)的設(shè)定

表4 攪拌時(shí)間參數(shù)的設(shè)定

表5 羥乙基纖維素分散試驗(yàn)結(jié)果

表6 羥乙基纖維素水合試驗(yàn)結(jié)果

表7 卡波姆溶解試驗(yàn)結(jié)果

3.3 結(jié)論

根據(jù)表5～表8的正交試驗(yàn)結(jié)果，可得出卡波姆產(chǎn)道凝膠在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中的最佳凝膠配制工藝參數(shù)（表9）。

4 研究結(jié)果

本文經(jīng)過(guò)對(duì)所選擇的攪拌速度和攪拌時(shí)間進(jìn)行正交試驗(yàn)后，確定了卡波姆產(chǎn)道凝膠在產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)中凝膠配制工藝的最佳攪拌速度和攪拌時(shí)間，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了六批（處方1、處方2各三批）重復(fù)性試驗(yàn)，以此考察生產(chǎn)過(guò)程中的各種現(xiàn)象以及產(chǎn)品的黏度、pH值，結(jié)果如表10所示。

由表10可知：卡波姆產(chǎn)道凝膠在小試、中試工藝穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，在車間流水線上進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)的凝膠配制工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品符合表2所示的卡波姆產(chǎn)道凝膠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

綜上，卡波姆產(chǎn)道凝膠在產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)中的凝膠配制工藝為：（1）在乳化罐（C罐）中加入注射用水，冷卻，備用；（2）羥乙基纖維素的分散：在預(yù)混罐（B罐）中加入丙二醇，開(kāi)啟攪拌，調(diào)節(jié)攪拌速度至800 r/min，加入羥乙基纖維素，攪拌8 min后，將預(yù)混罐（B罐）中的溶液轉(zhuǎn)移至乳化罐（C罐）內(nèi)；（3）羥乙基纖維素的水合：開(kāi)啟乳化罐（C罐）攪拌，調(diào)節(jié)攪拌速度至30 r/min，攪拌60 min以上；（4）卡波姆的溶解：在預(yù)混罐（A罐）中加入注射用水，冷卻，開(kāi)啟攪拌，調(diào)節(jié)攪拌速度至600 r/min，緩慢加入卡波姆，使其溶解均勻；（5）卡波姆的水合：加入完卡波姆后，調(diào)節(jié)攪拌速度至1 200 r/min，攪拌16 min，停止攪拌，靜置30 min以上，再開(kāi)啟預(yù)混罐（A罐）攪拌，將預(yù)混罐（A罐）中的料液轉(zhuǎn)移至乳化罐（C罐）內(nèi)；（6）乳化脫泡：在不銹鋼桶中加入適量注射用水，加入氯化鈉和氫氧化鈉，攪拌至完全溶解后，將混合液倒入乳化罐（C罐）中，開(kāi)啟乳化罐（C罐）攪拌，調(diào)節(jié)攪拌速度至30 r/min，同時(shí)開(kāi)啟真空脫泡1 h以上。

表8 卡波姆水合試驗(yàn)結(jié)果

表9 最佳凝膠配制工藝參數(shù)