陳青青

0 引言

在藥品生產(chǎn)過程中，為了合理利用資源，節(jié)約成本，將產(chǎn)品引入到合適的生產(chǎn)線生產(chǎn)時，必然會存在共線生產(chǎn)的情況。由于制劑生產(chǎn)企業(yè)涉及的劑型與產(chǎn)品品種多、生產(chǎn)工藝和控制技術(shù)復雜，加上GMP對藥品生產(chǎn)的粉塵控制以及共線產(chǎn)品風險評估的硬件、軟件方面都有較高的要求，因此，企業(yè)真正引入產(chǎn)品共線生產(chǎn)前，需做好產(chǎn)品引入的可行性評估，識別出各風險點，在采取合適的控制措施和整改后，經(jīng)過評估確認風險等級為低的，再進行共線生產(chǎn)才是正確的流程。當然，生產(chǎn)線必須具備適合的硬件裝備和符合引入產(chǎn)品生產(chǎn)的工藝條件。此外，共線生產(chǎn)的車間應該加大對防止污染和交叉污染、防止混淆與差錯的控制措施，并根據(jù)情況定期評估其適用性和有效性。

1 產(chǎn)品共線生產(chǎn)的風險評估

表1是相關(guān)法律法規(guī)對多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的規(guī)定。

從目前的法規(guī)規(guī)定來看，不同品種的產(chǎn)品階段性共線生產(chǎn)是可以被接受的，前提是要有有效的預防措施和必要的驗證。

從人、機、料、法、環(huán)五個方面，對生產(chǎn)線引入產(chǎn)品的風險進行分析，評估交叉污染或多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的相關(guān)風險，依據(jù)發(fā)生風險的嚴重程度及可糾正程度進行綜合評估，確定風險等級。

表2是多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的風險評估等級。

通過對風險進行分析，可以確定其對共線產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)生混淆、交叉污染風險的嚴重程度。其中，風險等級為中高級的必須給出合理建議，并采用適宜的控制方法，從而確定采取風險控制措施工作的范圍。

表1 多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的相關(guān)規(guī)定

表2 多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的風險評估等級

2 實施多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的主要問題

共線生產(chǎn)系指在藥品生產(chǎn)中，有多個產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。

多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的主要問題：交叉污染、混淆、人為差錯。其中，交叉污染是指上一產(chǎn)品的成分殘留或與下一產(chǎn)品發(fā)生反應/分解進而影響下一產(chǎn)品的質(zhì)量；混淆主要是指物料混淆與產(chǎn)品混淆；人為差錯主要包括工藝不一致，如配方選擇錯誤或物料領(lǐng)錯/用錯。

另外，有特殊要求的，仍必須使用專用的設(shè)施設(shè)備。例如，F(xiàn)DA官網(wǎng)曾在對常州某公司的警告信中指出，涉及高活性藥物的生產(chǎn)未使用專用設(shè)施等。

3 從引入產(chǎn)品到生產(chǎn)線生產(chǎn)的具體流程

（1）建立一個質(zhì)量風險管理計劃（QRMP），對需要做多產(chǎn)品共線風險評估的活動進行一個總體規(guī)劃，這個規(guī)劃本身包含風險評估的過程，對整個體系進行一次大的評估，決定哪些環(huán)節(jié)、活動需要進行風險評估，以及采用哪種形式評估。

（2）在遵循法律法規(guī)的前提下，列出共線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單，對引入產(chǎn)品的可行性進行評估，并明確所采取的防止交叉污染的措施。

（3）完善現(xiàn)有體系文件，如引入產(chǎn)品的工藝規(guī)程、SOP文件、清潔文件等。

（4）對三批產(chǎn)品進行工藝驗證，并評估需要采取的控制措施，如無菌工藝驗證、裝載驗證、設(shè)備清潔驗證等。

（5）穩(wěn)定性考察合格后，方可真正引入該產(chǎn)品生產(chǎn)。

4 共線生產(chǎn)產(chǎn)品的常規(guī)特性

（1）如果產(chǎn)品處理有特殊要求的，則需要專用廠房，不能共線生產(chǎn)。

（2）對擬共線生產(chǎn)品種的具體特性（如毒性、活性、溶解度、性狀等）、工藝和預定用途等因素作具體分析，這些將直接影響現(xiàn)有生產(chǎn)線是否具備共線生產(chǎn)的可能性，而且不能影響到現(xiàn)有生產(chǎn)線原有產(chǎn)品的質(zhì)量。

（3）一般情況下，欲引入生產(chǎn)的產(chǎn)品品種特性都是相似或相近的。

（4）欲引入的產(chǎn)品如果是有特殊性或者與已在生產(chǎn)的產(chǎn)品劑型不一樣或者工藝差別很大的，都不可以共線生產(chǎn)。

（5）確認現(xiàn)有生產(chǎn)線能滿足欲引入產(chǎn)品的基本生產(chǎn)要求，比如現(xiàn)有生產(chǎn)線的生產(chǎn)任務已經(jīng)很緊，就不適宜再引入其他產(chǎn)品了。

（6）引入產(chǎn)品的價值，一般情況下引入的產(chǎn)品應能為企業(yè)帶來實際的經(jīng)濟效益。

5 控制交叉污染的措施

（1）對欲引入產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進行評估，列出生產(chǎn)涉及的主要生產(chǎn)設(shè)備，并明確工序、工藝要求以及改進的措施。

（2）依據(jù)共線產(chǎn)品接觸的程度（如直接接觸的灌裝器具、間接接觸的RABS）評估出來的風險等級為中、高的項目，需要單獨羅列風險點、控制整改方案、落實責任人和可行性。

（3）對于工藝有微小差異或者需要改造設(shè)備的（包括硬件和軟件），必須走變更流程。

（4）部分風險高的工序需采用專用設(shè)備或容器具。

（5）完善文件體系，以更好地控制風險，如領(lǐng)料、使用物料前的雙重確認，共線生產(chǎn)的產(chǎn)品一般采用階段性生產(chǎn)方式，所以合理安排生產(chǎn)計劃很重要，這些可以在文件中明確。

（6）不同產(chǎn)品的物料包裝、顏色、外形等最好有明顯區(qū)別，這樣可以減少人為差錯。

（7）生產(chǎn)設(shè)備可采用自動化系統(tǒng)，比如掃碼確認物料、用AGV小車/全自動高架庫運送物料等。

（8）應在正式共線生產(chǎn)前對員工進行相關(guān)產(chǎn)品/工藝知識、GMP等方面必要的培訓工作，避免操作人員在生產(chǎn)中引起混淆和差錯。

（9）產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移在相關(guān)整改未確認前的風險是不可控的，只有全部整改并確認有效后，才能正式實施共線生產(chǎn)，其風險才是最低的。

6 結(jié)語

筆者認為，由于同劑型的多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的共用設(shè)備較多（可達95%以上），改造和控制措施等比較簡單，即使是生產(chǎn)線上不能共用或完全共用的設(shè)備，通過采用專用設(shè)備或容器具后，可以很大程度地降低風險，所以建議同劑型、相似工藝的產(chǎn)品優(yōu)先考慮進行共線生產(chǎn)。

共線生產(chǎn)的重點應避免不同品種物質(zhì)間的交叉污染，尤其要避免混藥事故的發(fā)生，特別是一些無法預料的意外，可能導致交叉污染，如粉塵、氣體、活性物質(zhì)、其他產(chǎn)品同時生產(chǎn)時的遺留物等。企業(yè)應提升對多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的風險分析與評估能力，解決好產(chǎn)品混淆、產(chǎn)品殘留、清潔驗證等實際實施過程中的問題，以提高藥品質(zhì)量安全的總體水平，增強藥品生產(chǎn)企業(yè)的競爭力。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局認證中心.藥品G M P指南[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

[2]劉智勇，李妮，楊悅.與激素類、抗腫瘤類化學藥品共線生產(chǎn)風險管理研究[J].中國新藥雜志，2011（10）：857-860.

[3]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范：衛(wèi)生部第79號令[A].

[4]賈曉艷，秦淑亮.淺析多產(chǎn)品共線的風險評估[J].機電信息，2013（29）：18-21.