許青宗

（遼寧省大連市第三人民醫(yī)院 急診病房，遼寧 大連 116031）

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠狀動脈痙攣、斑塊破裂、栓子脫落導(dǎo)致的心肌缺血性疾病，是心源性死亡的主要原因。血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)及血栓形成是重要的病理機(jī)制。ACS首選經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI），但有術(shù)后再發(fā)心肌梗死的風(fēng)險[1]。因此，ACS患者應(yīng)接受抗血小板治療。氯吡格雷臨床應(yīng)用廣泛，但部分患者服藥后出現(xiàn)血小板高反應(yīng)性[2]。替格瑞洛則具有更強(qiáng)的抑制血小板作用[3]。本研究旨在進(jìn)一步探討替格瑞洛的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究資料

選取2014年5月-2016年5月遼寧省大連市第三人民醫(yī)院收治的ACS患者90例為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將90例ACS患者分為對照組和觀察組，每組45例。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①年齡≥20歲；②符合美國心臟病學(xué)院基金會/美國心臟病學(xué)會制定的關(guān)于不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③首次接受PCI治療，于12 h內(nèi)完成手術(shù)，過程順利，無手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥；④入院前無抗血小板藥物應(yīng)用史；⑤患者自愿參加本研究，知情同意；⑥配合術(shù)后隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：①對本研究所用藥物過敏者；②嚴(yán)重心律失常、心力衰竭患者；③近1個月有較大的手術(shù)史、外傷史；④合并免疫性疾病、惡性腫瘤、出血性疾病或高出血風(fēng)險；⑤近期內(nèi)有腦出血或腦梗塞病史；⑥合并嚴(yán)重肝腎功能不全、感染性疾?。虎呔?、神經(jīng)系統(tǒng)疾病，不能配合治療及隨訪。本研究經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 治療方法

兩組患者接受常規(guī)綜合治療，具體包括：吸氧、抗凝、擴(kuò)張冠狀動脈、降血脂、穩(wěn)定斑塊、控制心室率等。此外，對照組患者口服硫酸氫氯吡格雷片（杭州賽諾菲制藥有限公司，批號：J20130083,規(guī)格：75 mg/片），第1天給予300 mg負(fù)荷量，此后75 mg/次，1次/d；觀察組應(yīng)用替格瑞洛片（無錫阿斯利康制藥有限公司,批號：J20130020,規(guī)格：90 mg/片），第1天給予180 mg負(fù)荷量，此后90 mg/次，2次/d。所有納入患者連續(xù)服藥1月，隨訪半年。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.3.1 血小板功能 采用全血比濁法，應(yīng)用Verify Now維梵納抗CHRONO700血小板治療檢測儀（美國Chrono-log公司）檢測患者血小板最大聚集率（maximum platelet aggregation rate，MPAR）和 P2Y12反應(yīng)單位（P2Y12 reaction unit，PRU）水平[6]。

1.3.2 可溶性白細(xì)胞分化抗原40配體（plasma soluble leukocyte differentiation antigen 40 ligand，sCD40L） 采用ELISA酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者sCD40L水平，試劑盒購自北京金豪制藥股份有限公司[7]。

1.3.3 炎癥指標(biāo) 采用ELISA法檢測超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平，試劑盒購自上?？道噬锟萍加邢薰?；采用熱電Multiskan FC酶標(biāo)儀（南京貝登生物科技有限公司）檢測一氧化氮NO和血清內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平[8]。

1.3.4 術(shù)后隨訪 術(shù)后隨訪半年，比較兩組患者出血事件和主要心臟不良事件（major adverse cardiac events，MACE）的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者的年齡、體重、合并危險因素等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者治療前后血小板功能比較

治療前，兩組患者M(jìn)PAR、sCD40L、PRU水平比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。經(jīng)抗血小板治療后，兩組患者上述指標(biāo)比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組患者M(jìn)PAR、sCD40L、PRU水平低于對照組。見表2。

2.3 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較

治療前，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、MMP-9、ET-1、NO水平比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。經(jīng)抗血小板治療后，兩組患者上述指標(biāo)比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），觀察組患者h(yuǎn)s-CRP、MMP-9、ET-1水平低于對照組，NO水平高于對照組。見表3。

2.4 兩組患者PCI術(shù)后MACE及出血情況比較

PCI術(shù)后隨訪半年，兩組患者未出現(xiàn)支架血栓、心源性死亡及嚴(yán)重臟器出血；對照組不良事件發(fā)生率為 11.11%（5/45），觀察組為 6.67%（3/45），經(jīng) χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.382，P=0.497），兩組不良事件發(fā)生率無差別。見表4。

表1 兩組患者一般資料比較 （n =45）

表2 兩組患者治療前后血小板功能比較 （n =45，±s）

表2 兩組患者治療前后血小板功能比較 （n =45，±s）

MPAR/% sCD40L/（g/L） PRU/u治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 59.38±5.76 41.28±4.31 3.92±1.23 3.26±1.02 227.28±21.27 152.38±14.38觀察組 58.86±5.62 36.39±3.87 3.88±1.17 2.86±0.97 231.76±21.85 121.33±12.56 t值 0.433 5.663 0.158 1.906 0.986 10.909 P值 0.333 0.000 0.437 0.030 0.164 0.000組別

表3 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較 （n =45，±s）

表3 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較 （n =45，±s）

hs-CRP/（mg/L） MMP-9/（pg/L） ET-1/（ng/L） NO/（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 3.57±1.21 3.27±0.98 73.28±7.63 48.39±4.78 52.38±5.32 48.73±4.76 98.26±9.63 80.21±8.28觀察組 3.62±1.23 2.51±0.93 72.93±7.26 36.28±3.76 52.51±5.42 36.27±3.57 97.87±9.82 89.37±8.69 t值 0.194 3.774 0.223 13.358 0.115 14.048 0.190 5.119 P值 0.423 0.000 0.412 0.000 0.454 0.000 0.425 0.000組別

表4 兩組患者PCI術(shù)后MACE及出血情況比較 （n =45）

3 討論

ACS是在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病基礎(chǔ)上發(fā)展而來，由于斑塊突然破裂，形成血栓阻塞冠狀動脈，造成心肌急性缺血。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，血小板聚集和炎癥反應(yīng)在ACS的發(fā)生、發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。治療方面，病情許可的情況下，首選PCI快速開放阻塞的冠狀動脈血流，恢復(fù)心肌供血。但是通過介入操作放置支架，可能加重血管內(nèi)皮的損傷，誘發(fā)血小板聚集，激化炎癥反應(yīng)，再次形成血栓[9]。為避免PCI術(shù)后發(fā)生MACE事件，指南中推薦聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林進(jìn)行抗血小板治療。氯吡格雷屬于不可逆的ADP受體阻滯劑，對預(yù)防支架后再發(fā)血栓有一定作用，但是臨床應(yīng)用時，存在患者反應(yīng)性低下的現(xiàn)象，并且需要肝臟CYP450系統(tǒng)代謝，起效緩慢，容易出現(xiàn)滯后現(xiàn)象[10]，部分患者甚至出現(xiàn)氯吡格雷抵抗[11]，影響治療效果。

為避免PCI術(shù)后患者發(fā)生心臟不良事件，臨床醫(yī)師進(jìn)一步探尋有效的抗血小板治療方案。替格瑞洛逐漸受到重視，相較于氯吡格雷，該藥可以更快捷、更有效地抑制血小板聚集，并且不需要經(jīng)過肝臟CYP450代謝，起效迅速，消除個體差異帶來的影響[12]。同時，由于替格瑞洛是可逆的ADP受體P2Y12抑制劑，在應(yīng)用過程中更利于醫(yī)師根據(jù)患者病情進(jìn)行適當(dāng)控制，反應(yīng)靈活，無滯后現(xiàn)象，更適用于臨床。

本研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛的觀察組患者未增加出血及MACE風(fēng)險，與對照組無差異，但是觀察組患者M(jìn)ACE總發(fā)生率低于對照組，可能由于研究樣本量較少，故組間比較無差異，有待進(jìn)一步研究證實。此外，在ACS發(fā)生、發(fā)展過程中有2個重要的環(huán)節(jié)，即血栓形成和炎癥反應(yīng)，替格瑞洛也有顯著優(yōu)勢。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者M(jìn)PAR、PRU、sCD40L水平較對照組下降。其中MPAR直接體現(xiàn)血小板聚集程度，PRU體現(xiàn)P2Y12反應(yīng)效能，sCD40L則可以激化血小板，加速血栓形成、破裂，應(yīng)用替格瑞洛可以更好地抑制上述指標(biāo)。由此可見，相較氯雷他定，替格瑞洛有明確的抑制血小板聚集作用，可以有效預(yù)防血栓形成，防止阻塞冠狀動脈血流，導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死再次發(fā)生，與VARENHORST等[13]的研究結(jié)果一致。同時，觀察組患者h(yuǎn)s-CRP、MMP-9、ET-1水平低于對照組，NO水平高于對照組；其中，hs-CRP屬于非特異性標(biāo)志物，是ACS的獨立危險因素，與心血管不良事件呈正相關(guān)；MMP-9由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，過度表達(dá)的MMP-9對PCI術(shù)后心血管不良事件的預(yù)測具有參考價值；NO和ET-1則由血管內(nèi)皮合成，NO可以有效舒張冠狀動脈，起到改善心肌血供的保護(hù)性作用[14]，而ET-1則呈收縮血管的反作用，當(dāng)兩者不能協(xié)調(diào)工作時，容易引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，分泌紊亂，血管痙攣，影響心肌供血[15]。

綜上所述，ACS患者PCI術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛進(jìn)行抗血小板治療，可以更好地改善患者血小板聚集程度，緩解血管內(nèi)炎癥反應(yīng)，減少術(shù)后心臟不良事件的發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。但是，本研究缺乏大樣本、多中心的數(shù)據(jù)支持，仍需進(jìn)一步更詳盡的研究加以證實。

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