李偉章，谷凌云，鄒建偉，翁玉龍，鄭若龍，張華

（東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院，江蘇 江陰 214400）

盡管針對心房顫動的治療手段近年來已取得很大進展，但房顫治療后復(fù)發(fā)及并發(fā)癥等問題，使得深入探索其病理及心房重構(gòu)機制很有價值[1]。血清成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）21水平和冠心病、頸動脈粥樣硬化及高血壓呈相關(guān)性，但血清FGF21水平和房顫之間的關(guān)系研究較少[2-4]。本研究通過采集及分析房顫患者與健康人群血清樣本及臨床檢測指標(biāo)，擬探討血清FGF21水平與房顫之間的關(guān)系，以期在房顫的預(yù)防和治療中發(fā)揮一定作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年8月-2015年5月于本院心內(nèi)科就診的326例心房顫動患者作為心房顫動組。其中，男性187例，女性139例。根據(jù)美國心臟病協(xié)會指南將心房顫動分為3個亞組，分別為陣發(fā)性心房顫動組（n=127）、持續(xù)性心房顫動組（n=114）和永久性心房顫動組（n=85）。排除糖尿病、甲亢、肝腎功能不全、急性感染、惡性腫瘤及其他嚴(yán)重疾病的患者。入組主要病因為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（n=264）及部分高血壓患者（n=62）。同時入選100例健康體檢者作為對照組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 收集受試者的姓名、性別及體重指數(shù)，禁食10 h后采集血液標(biāo)本，通過本院中心化驗室檢測血液總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇水平，經(jīng)胸超聲心動圖測定左房直徑、左室射血分?jǐn)?shù)。

1.2.2 血清FGF21檢測 采用Bio Vendor Group試劑盒（美國R&D Systems公司）通過Model450酶標(biāo)儀（美國BIORAD公司）用ELISA法檢測血清FGF21水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗或方差分析；計數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗，相關(guān)分析采用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組在體重指數(shù)、血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組的性別比例、年齡、左房直徑、左室射血分?jǐn)?shù)及血清FGF21水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），心房顫動組患者的年齡高于對照組，左房直徑、左室射血分?jǐn)?shù)及FGF21水平高于對照組。見表1。

2.2 血清FGF21水平與常見心血管危險因素相關(guān)性分析

血清三酰甘油、總膽固醇及左房直徑與FGF21水平呈正相關(guān)（r=0.378、0.429和0.463，P=0.013、0.004和0.000）；而性別、體重指數(shù)、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及左室射血分?jǐn)?shù)均與FGF21水平無相關(guān)。

2.3 心房顫動各亞組臨床資料比較

分別對心房顫動各亞組中各指標(biāo)進行比對，發(fā)現(xiàn)3組在性別、體重指數(shù)、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、左房直徑及左室射血分?jǐn)?shù)比較，使用ANOVA單因素方差分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者的血清高密度脂蛋白膽固醇、FGF21比較，經(jīng)ANOVA檢測，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中永久性心房顫動組患者的血清高密度脂蛋白膽固醇含量低于持續(xù)性新房顫動組和陣發(fā)性房顫組。與陣發(fā)性心房顫動組比較，持續(xù)性心房顫動組及永久性心房顫動組的血清FGF21水平升高。見表2。

表1 兩組臨床資料比較

續(xù)表1

表2 心房顫動各亞組臨床資料比較

3 討論

FGF21被廣泛報道參與代謝調(diào)節(jié)的功能，包括作為一種重要的內(nèi)源性物質(zhì)調(diào)節(jié)機體葡萄糖與脂肪代謝，同時可改善胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能等[5-6]。在肥胖和糖尿病動物模型中，F(xiàn)GF21能夠增加胰島素敏感性和外周組織對糖的攝取，增加脂肪利用和能量消耗，降低胰高血糖素的分泌，從而調(diào)節(jié)血脂、血糖的代謝[7-9]。在人類脂肪細(xì)胞和3T3-L1細(xì)胞試驗中，F(xiàn)GF21呈劑量依賴性的增加葡萄糖的消耗[10]。而據(jù)最新研究報道，F(xiàn)GF21還能夠改變機體對糖和酒精的攝入偏好[11]。

血脂、血糖的代謝異常誘發(fā)的高血壓、糖尿病等疾病一定程度上增加例如患者罹患心血管疾病的風(fēng)險。近年來，出現(xiàn)了一些關(guān)于FGF21與心血管疾病的報道。與野生型糖尿病小鼠模型相比，F(xiàn)GF21敲除的糖尿病小鼠模型心臟功能下降、心肌重塑、氧化應(yīng)激、心臟脂肪積聚發(fā)生的更早更嚴(yán)重[12]。PLANAVILA等[13]發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞能夠表達和分泌FGF21，在體內(nèi)或體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中，通過補充外源性FGF21，能夠逆轉(zhuǎn)FGF21敲除的心肌肥大標(biāo)志物產(chǎn)生增加、炎癥通路激活、抑制脂肪酸氧化等改變。在冠狀動脈結(jié)扎的小鼠模型中，肝細(xì)胞能夠增加FGF21的表達和分泌，通過外源性補充FGF21，能夠減少心肌梗死面積，改善左心室功能，且FGF21過表達小鼠的心肌梗死程度明顯低于野生型小鼠[14]。FGF21還被報道可通過刺激脂肪組織分泌脂聯(lián)素和抑制肝臟膽固醇合成，發(fā)揮其抗動脈粥樣硬化作用[15]。在動脈粥樣硬化大鼠模型中，F(xiàn)GF21能夠降低血清甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇水平，升高血清高密度脂蛋白膽固醇水平，從而減輕大鼠動脈粥樣硬化水平[16]。

然而，臨床統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)肥胖人群的血清FGF21水平升高，且更易發(fā)生心血管疾病[17]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血清FGF21水平也升高，血清FGF21水平與空腹血糖、脂蛋白A1、甘油三脂呈顯相關(guān)，而與體重指數(shù)、高密度脂蛋白膽固醇和胰島素等指標(biāo)無相關(guān)性[2]。本研究也證實心房顫動患者血清FGF21水平升高，且血清FGF21水平與血清甘油三酯、總膽固醇、及左室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)。這種臨床與動物模型相矛盾的結(jié)果，有研究指出可能是由于機體代謝失衡出現(xiàn)了FGF21抵抗，因此循環(huán)系統(tǒng)中代償性地增加了FGF21的分泌所致[4]。

值得一提的是，最新研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕性心臟病房顫患者心房組織中FGF21的含量高于風(fēng)濕性心臟病竇性節(jié)律患者，且FGF21的信使RNA表達水平與心房纖維化水平呈正相關(guān)，提示FGF21可能參與了風(fēng)濕性心臟病房顫患者的心房纖維化的發(fā)展及維持[18]。關(guān)于心房纖維化如何參與房顫的發(fā)生，根據(jù)已報道的結(jié)果推測可能是由于心房纖維化導(dǎo)致心肌間纖維的長度和厚度的增加，起到了分割心肌及增加肌束間生物絕緣作用，導(dǎo)致沖動傳導(dǎo)異常及各相異性增加，進而促成電興奮在心房內(nèi)形成局部的傳導(dǎo)阻滯最終促進房顫的發(fā)生[19]。結(jié)合本研究發(fā)現(xiàn)，筆者推測由心肌細(xì)胞分泌的FGF21可能通過促進及維持心房纖維化參與了房顫的發(fā)生及維持，其具體機制仍需進一步探索和研究。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清FGF21作為房顫預(yù)測指標(biāo)，并進一步提示FGF21可能參與了心房顫動的發(fā)展過程。有研究報道，持續(xù)性鍛煉能夠降低老年人體內(nèi)肝脂含量及血清FGF21水平[20]。提示老年患者可以通過加強鍛煉來減少心房顫動發(fā)生的風(fēng)險。

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