馮建麗，沈國(guó)松

（1.浙江省諸暨市中心醫(yī)院 B超室，浙江 諸暨 311800；2. 浙江省湖州市婦幼保健院檢驗(yàn)科，浙江 湖州 313000）

出生缺陷嚴(yán)重影響人口素質(zhì)，唐氏綜合癥和神經(jīng)管畸形是發(fā)生率較高、危害較重的出生缺陷[1-2]。產(chǎn)前篩查是對(duì)所有孕婦進(jìn)行篩查，最大限度降低異常胎兒的出生率[3-4]。目前用于產(chǎn)前篩查的主要方法有孕早期胎兒頸項(xiàng)透明層厚度[5]和孕早期及孕中期血清甲胎蛋白（alpha-fetal protein，AFP）、β人絨毛膜促性腺激素（β human chorinonic gonadotrophin，β-HCG）、游離雌三醇（free estriol，uE3）水平檢測(cè)[6-8]。除出生缺陷外，病理妊娠對(duì)孕婦和胎兒健康也造成嚴(yán)重威脅，本文對(duì)孕早期胎兒頸項(xiàng)透明層厚度及孕中期血清標(biāo)志物水平與病理妊娠的關(guān)系進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2011年5月-2016年5月在浙江省諸暨市中心醫(yī)院行妊娠早期頸項(xiàng)透明層厚度測(cè)量和妊娠中期行唐氏篩查的孕婦5 000例。其中，年齡（27.84±3.12）歲，平均頸項(xiàng)透明層厚度（1.51±0.32）mm。根據(jù)孕婦的頸項(xiàng)透明層厚度和血清標(biāo)志物水平對(duì)孕婦進(jìn)行分組。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批，所有孕婦簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 單胎妊娠，孕前身體健康，進(jìn)行正規(guī)產(chǎn)前檢查，孕周與超聲確定孕周符合，產(chǎn)檢及分娩資料完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 資料不完整，孕早期進(jìn)行保胎治療，多胎妊娠，計(jì)劃性終止妊娠，醫(yī)源性早產(chǎn)，拒絕參與研究者。

1.2 方法

1.2.1 頸項(xiàng)透明層厚度測(cè)定 采用Voluson E8超聲機(jī)（美國(guó)GE公司），由技術(shù)熟練的同一超聲科醫(yī)生于孕11～13+6周對(duì)胎兒正中矢狀切面進(jìn)行測(cè)量，共測(cè)量3次，取平均值作為頸項(xiàng)透明層厚度。頸項(xiàng)透明層厚度≥2.5 mm為異常，頸項(xiàng)透明層厚度＜2.5 mm為正常[9]。見圖1。

圖1 頸項(xiàng)透明層測(cè)量圖

1.2.2 唐氏篩查血清標(biāo)志物測(cè)定 孕15～21周測(cè)定血清AFP、β-HCG、uE3水平，采用化學(xué)發(fā)光定量分析法進(jìn)行測(cè)量。

1.2.3 分組 根據(jù)頸項(xiàng)透明層厚度分為正常組和異常組；根據(jù)血清AFP中位數(shù)的倍數(shù)（multiple of the median，MoM）分為正常組（血清AFP 0.5～2.0 MoM）、升高組（血清AFP≥2.0 MoM）和降低組（血清AFP＜0.5 MoM）；根據(jù)血清β-HCG的MoM分為正常組（血清β-HCG 0.5～2.0 MoM）、升高組（血清β-HCG≥2.0 MoM）和降低組（血清β-HCG＜0.5 MoM）；根據(jù)血清uE3的MoM分為正常組（血清uE3≥0.7 MoM）和降低組（血清uE3＜0.7 MoM）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.0125，相關(guān)分析用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頸項(xiàng)透明層厚度正常組與異常組的病理妊娠發(fā)生率比較

頸項(xiàng)透明層厚度異常組胎兒先天畸形、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病的發(fā)生率高于頸項(xiàng)透明層厚度正常組（P＜0.05），兩組妊娠期高血壓疾病和胎膜早破的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 頸項(xiàng)透明層厚度正常組與異常組的病理妊娠發(fā)生率比較 例（%）

2.2 血清AFP升高組、降低組、正常組的病理妊娠發(fā)生率比較

血清AFP升高組、降低組、正常組胎兒先天畸形、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中血清AFP升高組胎兒先天畸形、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發(fā)生率高于血清AFP降低組和正常組（χ12=34.290、31.074、21.563、45.102和93.578，均P1=0.000；χ22=141.081、119.523、41.786、136.467 和 328.052，均P2=0.000），血清AFP降低組和正常組胎兒先天畸形、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.183、1.413、0.026、0.032 和 0.929，P=0.227、0.235、0.873、0.858 和 0.335）。見表2。

表2 血清AFP升高組、降低組、正常組的病理妊娠發(fā)生率比較 例（%）

2.3 血清β-HCG升高組、降低組、正常組的病理妊娠發(fā)生率比較

血清β-HCG升高組、降低組、正常組胎兒先天畸形、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中血清β-HCG升高組和降低組胎兒先天畸形高于正常組（χ2=120.542和168.322，均P=0.000），血清β-HCG升高組早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發(fā)生率高于血清β-HCG降低組和正常組（P＜0.05），血清β-HCG降低組和正常組早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.318、2.450、1.951和 1.986，P=0.128、0.118、0.162 和 0.159）。見表3。

2.4 血清uE3降低組與正常組的病理妊娠發(fā)生率比較

血清uE3降低組胎兒先天畸形、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發(fā)生率高于正常組（P＜0.05）。見表4。

2.5 頸項(xiàng)透明層厚度與血清AFP、β-HCG、uE3的相關(guān)性分析

孕早期頸項(xiàng)透明層厚度與血清AFP、β-HCG、uE3 水平相關(guān)（P＜0.05）。見表5。

表3 血清β-HCG升高組、降低組、正常組的病理妊娠發(fā)生率比較 例（%）

表4 血清uE3降低組與正常組的病理妊娠發(fā)生率比較 例（%）

表5 血清AFP、β-HCG、uE3與頸項(xiàng)透明層厚度的相關(guān)性分析

3 討論

胎兒頸項(xiàng)透明層增厚的病理生理基礎(chǔ)可能為胎兒從孕10周開始淋巴系統(tǒng)逐漸成形，形成淋巴管，孕14周左右淋巴系統(tǒng)發(fā)育比較健全，在孕14周以前，少量淋巴液積聚在頸淋巴管中，形成胎兒的頸項(xiàng)透明層，胎兒頸項(xiàng)透明層厚度隨孕周的增加而不斷增厚，淋巴系統(tǒng)發(fā)育健全后，能夠迅速將積聚的淋巴液向頸內(nèi)靜脈引流，頸項(xiàng)透明層隨著淋巴液的引流消失，因此頸項(xiàng)透明層厚度的測(cè)量最佳時(shí)間為11～13+6周[10]。胎兒頸項(xiàng)透明層增厚和染色體異常關(guān)系密切，是孕早期染色體疾病最有效和最常用的篩查指標(biāo)[11]。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)頸項(xiàng)透明層增厚與妊娠期糖尿病等病理妊娠有關(guān)[12]。本文對(duì)5 000例孕婦的頸項(xiàng)透明層厚度與病理妊娠的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，頸項(xiàng)透明層厚度異常組胎兒先天畸形、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病的發(fā)生率升高，妊娠期高血壓疾病和胎膜早破的發(fā)生率升高不明顯?？梢姡瑢?duì)于頸項(xiàng)透明層增厚的孕婦除警惕胎兒染色體異常的發(fā)生外，還要關(guān)注發(fā)生胎兒先天畸形、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

AFP在孕早期由卵黃囊產(chǎn)生，孕中期由胎兒肝臟產(chǎn)生，正常妊娠女性，只有少量AFP進(jìn)入母體，孕6周時(shí)出現(xiàn)，然后不斷升高，孕20周時(shí)達(dá)高峰，然后下降至分娩。AFP和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育關(guān)系密切，AFP不僅與胎兒血清甲胎蛋白有關(guān)，而且與母-胎屏障的通透性和完整性也有關(guān)，當(dāng)絨毛膜功能發(fā)生病變時(shí)，血清AFP水平也升高，血清AFP升高與胎兒染色體疾病有關(guān)[13-14]，與病理妊娠的發(fā)生也有一定關(guān)系[15]。β-HCG特異性比較強(qiáng)，由合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，既往β-HCG常用于早孕、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、異位妊娠等疾病的診斷，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)血清β-HCG與胎兒染色體疾病的發(fā)生也有關(guān)，被廣泛用于唐氏綜合癥的篩查[16]。也有研究發(fā)現(xiàn)，血清β-HCG與病理妊娠也有一定關(guān)系[17-18]。uE3由胎兒肝臟和腎上腺皮質(zhì)共同合成，孕婦血清uE3水平隨孕周增加而升高，至孕90 d左右達(dá)高峰，妊娠期E3主要來自胎盤，以u(píng)E3形式進(jìn)入母體，uE3也是唐氏綜合癥篩查的血清指標(biāo)[19-20]，母體血清uE3水平也影響病理妊娠的發(fā)生[21]。本文對(duì)血清AFP、β-HCG、uE3水平與病理妊娠的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清AFP升高組胎兒先天畸形、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發(fā)生率升高，血清AFP降低組和正常組胎兒先天畸形、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發(fā)生率無明顯差異；血清β-HCG升高組和降低組胎兒先天畸形升高，血清β-HCG升高組早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發(fā)生率高于血清β-HCG降低組和正常組，血清β-HCG降低組早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發(fā)生率變化不明顯；血清uE3降低組胎兒先天畸形、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發(fā)生率升高；孕早期頸項(xiàng)透明層厚度與血清AFP、β-HCG、uE3水平相關(guān)?？梢?，血清AFP升高、血清β-HCG升高、血清uE3降低均增加胎兒先天畸形、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破的發(fā)生率，血清β-HCG降低也增加胎兒先天畸形的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)于血清AFP、β-HCG、uE3水平異常孕婦，除警惕胎兒染色體異常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)外，也應(yīng)注意胎兒先天畸形、早產(chǎn)、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、胎膜早破等病理妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。頸項(xiàng)透明層增厚與先天性心臟病密切相關(guān)，與其他畸形也相關(guān)，發(fā)生妊娠期糖尿病的可能性較大。

[1] DAUD A N, BERGMAN J E, BAKKER M K, et al.Pharmacogenetics of drug-induced birth defects: the role of polymorphisms of placental transporter proteins[J].Pharmacogenomics, 2014, 15(7): 1029-1041.

[2] CASSINA M, DONà M, DI GIANANTONIO E, et al. Firsttrimester exposure to metformin and risk of birth defects: a systematic review and meta-analysis[J]. Hum Reprod Update,2014, 20(5): 656-669.

[3] BERRY S A. Newborn screening[J]. Clin Perinatol, 2015, 42(2):441-453.

[4] REEFHUIS J, GILBOA S M, ANDERKA M, et al. the national birth defects prevention study: a review of the methods[J]. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, 2015, 103(8): 656-669.

[5] WRIGHT D, SYNGELAKI A, BRADBURY I, et al. Firsttrimester screening for trisomies 21, 18 and 13 by ultrasound and biochemical testing[J]. Fetal Diagn Ther, 2014, 35(2): 118-126.

[6] ZHAO F, CHAI D, LU J, et al. Novel chemiluminescent imaging microtiter plates for high-throughput detection of multiple serum biomarkers related to Down’s syndrome via soybean peroxidase as label enzyme[J]. Anal Bioanal Chem, 2015, 407(20): 6117-6126.

[7] BRUN S, LEGUY M C, BRUNEEL A, et al. hCG in screening for aneuploidy: a possible role for its glycoforms[J]. Placenta, 2014,35(6): 425-427.

[8] WILSON G, LIITTI P, P?L?NEN T, et al. A technical and clinical evaluation of a new assay for inhibin A and its use in second trimester Down syndrome screening[J]. Clin Chem Lab Med,2016, 54(9): 1473-1479.

[9] 劉麗華, 盧小青, 劉聰慧, 等. 胎兒頸項(xiàng)透明層厚度聯(lián)合血清學(xué)檢測(cè)在唐氏綜合征篩查中的應(yīng)用[J]. 中國(guó)婦幼保健, 2013,28(17): 2715-2717.

[10] LIU Y, YE X, ZHANG N, et al. Diagnostic value of ultrasonographic combining biochemical markers for Down syndromescreening in first trimester: a meta-analysis[J]. Prenat Diagn, 2015, 35(9): 879-887.

[11] 費(fèi)冬梅, 劉天盛, 黃紅倩, 等. 超聲監(jiān)測(cè)胎兒頸項(xiàng)透明層增厚與染色體異常關(guān)系的研究[J]. 中國(guó)婦幼保健, 2015, 30(20):3469-3471.

[12] AYR?S O, TIKKANEN M, ERONEN M, et al. Increased nuchal translucency and pregnancy outcome: a retrospective study of 1063 consecutive singleton pregnancies in a single referral institution[J]. Prenat Diagn, 2013, 33(9): 856-862.

[13] PALOMAKI G E, EKLUND E E, NEVEUX L M, et al.Evaluatingfirst trimester maternal serum screening combinations for Down syndrome suitable for use with reflexive secondary screening via sequencing of cell free DNA: high detection with low rates of invasive procedures[J]. Prenat Diagn, 2015, 35(8):789-796.

[14] 吳杰, 曾海燕. 妊娠中期唐氏綜合征血清學(xué)篩查與妊娠結(jié)局的研究[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2015, 36(12): 1723-1725.

[15] TANCRèDE S, BUJOLD E, GIGUèRE Y, et al. Mid-trimester maternal serum AFP and hCG as markers of preterm and term adverse pregnancyoutcomes[J]. J Obstet Gynaecol Can, 2015,37(2): 111-116.

[16] K??ü? N, K??ü? A, DURAN M, et al. Effect of underlying infertility factors on second trimester serum screening results[J]. J Reprod Med, 2014, 59(1/2): 76-80.

[17] VALBUENA H, RAMIS J, SAGALá J, et al. First-trimester screening biochemical markers (free beta-subunit human chorionic gonadotropin, pregnancy-associated plasma protein-A)and risk of early fetal loss[J]. J Obstet Gynaecol Res, 2015, 41(1):69-76.

[18] ANDROUTSOPOULOS G, GKOGKOS P, DECAVALAS G.Mid-trimester maternal serum HCG and alpha fetal protein levels: clinical significance and prediction of adverse pregnancy outcome[J]. Int J Endocrinol Metab, 2013, 11(2): 102-106.

[19] REN F, HU Y U, ZHOU H, et al. Second trimester maternal serum triple screening marker levels in normal twin and singleton pregnancies[J]. Biomed Rep, 2016, 4(4): 475-478.

[20] 朱繼紅, 陳英紅, 文珂, 等. 超聲測(cè)量胎兒頸項(xiàng)透明層厚度與孕中期母體血清學(xué)檢測(cè)篩查唐氏綜合征[J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2015,44(17): 2381-2383.

[21] SETTIYANAN T, WANAPIRAK C, SIRICHOTIYAKUL S, et al. Association between isolated abnormal levels of maternal serum unconjugated estriol in the second trimester and adverse pregnancy outcomes[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016,29(13): 2093-2097.