， ， ，，

缺血性腦卒中是臨床最常見的腦血管病類型，在缺血性腦卒中的二級預(yù)防用藥中，口服抗血小板藥物能顯著降低病人的復(fù)發(fā)率及死亡率。我國臨床應(yīng)用較多的抗血小板藥物是阿司匹林和氯吡格雷，根據(jù)不同的卒中類型選擇單抗或雙抗治療。然而，不同的個體對于抗血小板藥物的反應(yīng)性不同，在某些病人中應(yīng)用阿司匹林和(或)氯吡格雷后，并未能達到預(yù)期的生物學(xué)效應(yīng)(如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、使出血時間延長)或未能預(yù)防動脈硬化血栓事件的發(fā)生，這種現(xiàn)象稱為“阿司匹林抵抗和(或)氯吡格雷抵抗”[1]。缺血性腦卒中屬于中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，血瘀證是中風(fēng)病人常見的證候類型。本研究探討缺血性腦卒中病人血瘀證與抗血小板藥物抵抗的相關(guān)性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部病例均來自我院腦病科門診及住院部2014年1月—2016年10月確診為缺血性腦卒中的病人，共126例。參照由史載祥、陳可冀主編的《實用血瘀證學(xué)》[2]中的血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，將病人分為血瘀證組與非血瘀證組。血瘀證組87例，男49例，女38例；年齡37歲～75 歲(59.43歲±8.25歲)；病程9 d～17 d(12.57 d±2.64 d)。非血瘀證組39例，男 23例，女16例；年齡 34歲～77歲(57.32 歲±6.48歲)；病程8 d～20 d(10.73 d±3.26 d)。兩組病人一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用“中國腦血管病防治指南”及“中國急性缺血性腦卒中診治指南2014”中的缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。中醫(yī)中風(fēng)病診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]及國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組制訂的《中風(fēng)病診斷療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分≤3分的輕型缺血性腦卒中病人或伴有癥狀性顱內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄(狹窄率70%～99%)的缺血性腦卒中病人；②年齡18歲～80歲，性別不限；③口服阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療大于1周；④簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①血小板計數(shù)<150×109/L或>450×109/L；②近1個月內(nèi)服用除阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片以外的其他抗血小板藥物或抗凝藥；③近期有活動性出血史，或伴有惡性腫瘤、血液病、膠原病等病史；④肝功能異常[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)或總膽紅素升高超過正常上限的3倍]，腎功能異常(血肌酐升高超過正常上限的50%)；⑤近期內(nèi)接受過較大外科手術(shù)；⑥外傷所致的腦梗死。

1.5 方法

1.5.1 主要儀器及試劑 西芬斯血栓彈力圖儀[北京樂普醫(yī)療科技有限責(zé)任公司，京藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2012第2400796號]，配套試劑包括高齡土促進劑(含1%的Karolin液)、激活劑F(activator F，由腹蛇血凝酶和血小板ⅩⅢa因子組成)、花生四烯酸(arachidonic acid，AA，1 mmol/L)和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP，2 μmol/L)。

1.5.2 血小板抑制率檢測方法[7]入選病人口服阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療大于1周后，清晨抽取靜脈全血以檢測花生四烯酸途徑誘導(dǎo)血小板抑制率(AA%)、二磷酸腺苷途徑誘導(dǎo)血小板抑制率(ADP%)。使用4個通道進行檢測：①高齡土；②激活劑F；③激活劑F+AA；④激活劑F+ADP。抽取靜脈全血包括1個肝素化抗凝管和1個枸櫞酸抗凝管，在抽血后2 h 內(nèi)檢測，枸櫞酸抗凝管要在>15 min后檢測。第1通道，從枸櫞酸管中抽取1 mL血樣加入到高齡土管中。再吸取340 μL的高齡土處理過的血樣注入已預(yù)熱的藍色試杯，其余3通道吸10 μL的激活劑F到2、3、4通道的普通杯。加入10 μL的ADP 到通道3的小杯中，加入10 μL的AA到通道4的空白試杯中。吸取360 μL肝素化的全血注入2、3、4通道的普通杯中，反復(fù)吸取試杯中的血樣3次使之混合。血栓彈力圖儀檢測4個通道的MA值，分別記錄為MAThrombin、MAFibrin、MAADP、MAAA。血小板聚集率(%)=[(MAAA或MAADP-MAFibrin)/(MAThrombin-MAFibrin)]×100，血小板抑制率(%)=100-血小板聚集率，根據(jù)檢測結(jié)果計算出血小板AA抑制率和ADP抑制率。

1.6 評定標(biāo)準(zhǔn) 阿司匹林和氯吡格雷治療后AA%和(或)ADP%≥75%為效果良好；阿司匹林和氯吡格雷治療后AA%和(或)ADP%在50%～75%為起效，阿司匹林和氯吡格雷治療后AA%和(或)ADP%<50%為效果欠佳?！?0%定義為藥物敏感，<50%則定義為藥物不敏感，考慮藥物抵抗。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人血小板抑制率比較 血瘀證組與非血瘀證組病人口服阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療后血小板AA抑制率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，血小板ADP抑制率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

2.2 兩組病人血小板抑制效應(yīng)比較 雙聯(lián)抗血小板治療后AA途徑誘導(dǎo)的血小板抑制效應(yīng)，血瘀證組病人效果良好49例(56.3%)，起效18例(20.7%)，抵抗20例(23.0%)；非血瘀組病人效果良好24例(61.5%)，起效10例(25.6%)，抵抗5例(12.8%)。兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。雙聯(lián)抗血小板治療后ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制效應(yīng)，血瘀證組病人效果良好22例(25.3%)，起效29例(33.3%)，抵抗36例(41.4%)；非血瘀組病人效果良好14例(35.9%)，起效18例(46.2%)，抵抗7例(17.9%)。兩組抵抗率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

缺血性腦卒中是臨床常見病、多發(fā)病，其復(fù)發(fā)率、致殘率、病死率高，是嚴(yán)重危害人類健康的腦血管疾病。我國腦卒中亞型中，近70%的病人為缺血性腦卒中[8]。最新數(shù)據(jù)顯示，缺血性腦卒中年復(fù)發(fā)率高達17.7%[9]，有效的二級預(yù)防是減少其復(fù)發(fā)和死亡的重要手段。在缺血性腦卒中的二級預(yù)防用藥中，口服抗血小板藥物是基礎(chǔ)用藥，抗血小板治療能顯著降低既往伴有缺血性腦卒中病人嚴(yán)重血管事件的發(fā)生風(fēng)險(非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中和血管源性死亡)。目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分的抗血小板藥物包括：阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林和雙嘧達莫復(fù)方制劑、噻氯匹定等[10]，我國臨床應(yīng)用較多的是阿司匹林和氯吡格雷。指南[10]推薦輕型缺血性腦卒中病人(NIHSS評分≤3分)，應(yīng)盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21 d；發(fā)病30 d內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄(狹窄率70%～99%)的缺血性腦卒中病人，應(yīng)盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療90 d，此后均可單用阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性腦卒中長期二級預(yù)防一線用藥。然而，不同個體對于抗血小板藥物的反應(yīng)性不同，某些病人應(yīng)用阿司匹林和(或)氯吡格雷后存在“阿司匹林抵抗和(或)氯吡格雷抵抗”現(xiàn)象。由于血小板功能檢測方法、判定標(biāo)準(zhǔn)、病人疾病及基礎(chǔ)狀態(tài)等的不同，抗血小板藥物抵抗的發(fā)生率也不同。目前國內(nèi)有關(guān)阿司匹林和氯吡格雷抵抗的流行病學(xué)研究較少，且樣本量相對較小。國外報道阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的發(fā)生率分別為0.4%～35%[11]和 4%～30%[12]。所謂“抵抗”可以從兩個方面理解：① 臨床“抵抗”，指盡管病人進行抗血小板治療，仍然有血栓事件發(fā)生；②實驗室“抵抗”，指盡管應(yīng)用抗血小板藥物，通過實驗室檢測發(fā)現(xiàn)，血小板的活性沒有得到有效的抑制。

本研究結(jié)果顯示，缺血性腦卒中血瘀證病人口服阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療后血小板ADP受體途徑抑制率較非血瘀證病人降低；兩組病人雙抗治療后ADP途徑誘導(dǎo)的血小板抑制效應(yīng)不同，血瘀證病人氯吡格雷抵抗發(fā)生率高于非血瘀證病人。本研究提示血瘀證與非血瘀證病人使用相同劑量的氯吡格雷治療后其血小板反應(yīng)性存在著明顯的個體差異，并不是所有的病人都能從氯吡格雷治療中獲益。對于缺血性腦卒中尤其是合并血瘀證的病人，口服抗血小板藥物治療后應(yīng)注意檢測血小板抑制率，以及時發(fā)現(xiàn)抗血小板藥物抵抗現(xiàn)象，從而進一步調(diào)整治療策略。

血瘀證與血小板功能之間關(guān)系密切，活血化瘀中藥是中醫(yī)臨床治療血瘀證的常用藥物，研究發(fā)現(xiàn)許多活血化瘀中藥可以明顯降低血小板聚集率[13]。對于抗血小板藥物抵抗病人的中醫(yī)藥治療，臨床中報道較少。如果臨床實踐中以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，遵循辨證論治的原則，合理使用活血化瘀法聯(lián)合抗血小板藥物治療缺血性腦卒中抗血小板藥物抵抗的血瘀證病人，不但可以改善病人的血瘀癥狀，還可以進一步抑制血小板的黏附、聚集及釋放，從而降低缺血性腦卒中病人嚴(yán)重血管事件的發(fā)生風(fēng)險，且不増加出血風(fēng)險。

[1] Gurbel PA，Tantry US.Aspirin and clopidogrel resistance：consideration and management[J].J Interv Cardiol，2006，19(5)：439-448.

[2] 史載祥，陳可冀.實用血瘀證學(xué)[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：17-23.

[3] 饒明俐.中國腦血管病防治指南[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：36-38.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J]．中華神經(jīng)科雜志，2015，48(4)：246-257．

[5] 周仲瑛.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2012：304-313.

[6] 國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組．中風(fēng)病診斷與療效評定標(biāo)準(zhǔn)[J]．北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，1996，19(1)：55-56.

[7] 劉玲，侯華娟，劉亞紅，等.用血栓彈力圖評價阿司匹林及氯吡格雷在缺血性卒中患者中血小板抑制效應(yīng)的研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2012，29(5)：447.

[8] Wang Y，Cui L，Ji X，et al．The China National Stroke Registry for patients with acute cerebrovascular events：design，rationale，and baseline patient characteristics[J].Int J Stroke，2011，6(4)：355-361．

[9] Wang Y，Xu J，Zhao X，et al.Association of hypertension with stroke recurrence depends on ischemic stroke subtype[J]．Stroke，2013，44(5)：1232-1237．

[10] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組．中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014[J]．中華神經(jīng)科雜志，2015，48(4)：262-263．

[11] Tantry US，Bliden KP，Gurbel PA，et al.Resistance to antiplatelet drugs：current status and future research[J].Expert Opin Pharmacother，2005，6(12)：2027-2045.

[12] Nguyen TA，Diodati JG，Pharand C.Resistance to clopidogrel：a review of the evidence[J].J Am Coll Cardiol，2005，45(8)：1157-1164.

[13] 劉月，殷惠軍，史大卓，等.活血化瘀中藥與抗血小板治療[J].科學(xué)通報，2014，59(8)：647-655.