，，

急性冠脈綜合征(ACS)是目前臨床心血管疾病最嚴重的疾病之一，也是當今全球造成心血管疾病病人死亡增高的最主要因素之一。ACS發(fā)病機制中血小板的激活和聚集起著重要作用，因此抗血小板治療已經成為防治ACS的關鍵性治療措施。氯吡格雷是一種前體藥物，在肝臟代謝酶的激活下轉變?yōu)榛钚源x物才具有生物效應[1]。 有研究表明，30%的病人對氯吡格雷存在藥物抵抗[2]，使得心血管不良事件復發(fā)等風險增加。替格瑞洛是一種非前體抗血小板藥物，無須經肝臟代謝激活直接發(fā)揮抗血小板作用[3]。2009年PLATO[4]研究中，亞洲受試者在替格瑞洛組和氯吡格雷組治療中比例小。盡管更多的資料表明，替格瑞洛與氯吡格雷相比，可能具有更好的臨床獲益，但其結論仍有待進一步完善，在應用替格瑞洛治療ACS病人的大型臨床試驗研究中我國病人所占比例較小。而本研究盡可能收集已發(fā)表的我國應用替格瑞洛治療ACS病人的隨機對照試驗，采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法，對現有臨床試驗結果進行質量評價和分析，為臨床合理用藥提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane中心臨床對照試驗注冊數據庫(CENTRAL)、CNKI、VIP、Wanfang、中文生物醫(yī)學會議文獻數據(CMCA)，收集2009年1月1日—2017年5月28日替格瑞洛治療中國ACS病人療效的隨機對照試驗(單盲及雙盲均可)。英文檢索詞acute coronary syndrome、Miocardial infarction、ST segment elevation acute myocardial infarction、non ST segment elevation acute myocardial infarction、unstable angina pectoris、ticagrelor or AZD6104、clopidogrel。中文檢索詞為急性冠脈綜合征、心肌梗死、ST段抬高型急性心肌梗死、非ST段抬高型急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛、替格瑞洛、氯吡格雷。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①公開發(fā)表在國內外各種期刊上關于我國應用替格瑞洛治療ACS病人的隨機對照試驗(單盲及雙盲均可)，必須確保有隨訪時間。②ACS病人[不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型急性心肌梗死(NSTEMI)、ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)]，無論是否行PCI術，之前用過何種治療方法不限，不考慮性別、年齡、民族。③試驗組口服替格瑞洛，對照組口服氯吡格雷。兩組均聯合給予阿司匹林口服。④主要療效終點指標為主要不良心臟事件發(fā)生率(包括心源性死亡、心肌梗死、支架血栓形成及血運重建、卒中等復合事件)，同時對心源性死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率分別進行研究。安全性指標為主要出血以及呼吸困難發(fā)生率。

1.2.2 排除標準 剔除重復發(fā)表、資料不完整、動物實驗、實驗設計不嚴謹； 沒有明確診斷標準的試驗。

1.3 資料提取 研究者獨立閱讀標題和摘要，把不符合要求的文獻剔除。由兩名相互獨立的研究員從原始文獻中按預先設計的資料提取表格提取信息，如意見不統(tǒng)一時，協商解決。如果協商討論不能達成一致時，通過第三方仲裁解決。提取內容包括：研究名稱、作者姓名以及聯系方式、出版日期、文獻來源以及文獻類型；研究方案、研究對象的一般特征、干預措施；隨訪時間；試驗終點的檢測方法等。

1.4 質量評價 隨機對照試驗評價采用Cochrane協作網的偏倚風險評價工具。主要包括6個方面：隨機分配方法；分配方案隱藏；是否采用盲法；結果數據的完整性；選擇性報告研究結果(研究報告是否提示無選擇性報告結果)；其他偏倚來源(提前終止研究、基線不平衡)。針對每一項研究結果，對上述6條作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)、“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)的判斷。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計學分析。首先對各研究進行異質性分析，用RevMan5.3軟件計算統(tǒng)計學結果為P>0.1，I2≤50%，認為具有同質性，選用固定效應模型進行META分析。當P≤0.1，I2>50%，首先分析導致異質性的原因，如設計方案、測量方法、年齡、性別、對照選擇等因素是否一致，由這些原因導致的可用亞組分析，若經過這些方法分析處理后多個研究結果仍然有異質性，則選擇隨機效應模型。繪制漏斗圖分析結果是否存在發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 按照相應檢索式進行檢索，檢出相關英文文獻96篇，中文文獻100篇。經閱讀題目、摘要、全文和質量評價后，根據納入和排除標準，共納入19篇隨機對照文獻[5-23]進行Mate分析，共4 805例受試者。替格瑞洛組24 05例，氯吡格雷組2 400例。納入研究的一般情況和質量評估見表1。

表1 納入研究的一般情況和質量評價

2.2 Mate分析結果

2.2.1 主要不良心臟事件發(fā)生率的比較 19項研究[5-23]報道了主要不良心臟事件發(fā)生率，研究間無明顯異質性(χ2=17.93，P=0.46，I2= 0%)，用固定效應模型分析結果提示：氯吡格雷組主要不良心臟事件發(fā)生率高于替格瑞洛組，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.46，95%CI0.38～0.55，P<0.000 01)，詳見表2。采用亞組分析探討不同隨訪時間下，替格瑞洛與氯吡格雷在治療ACS病人中主要不良心臟事件發(fā)生率的比較。按隨訪時間分為3個月的短期隨訪和3個月～12個月中長期隨訪。結果顯示：與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組在≤3個月的短期隨訪(OR=0.34，95%CI0.25～0.47，P<0.000 01)以及3個月～12個月中長期隨訪(OR=0.54，95%CI0.42～0.68，P<0.000 01)主要不良心臟事件發(fā)生率降低。選取的研究無異質性。漏斗圖顯示基本對稱，可認為無明顯發(fā)表偏倚。詳見圖1、圖2。

圖1 隨訪期間替格瑞洛組與氯吡格雷組主要不良心臟事件發(fā)生率比較的Meta分析

圖2 替格瑞洛組與氯吡格雷組主要不良心臟事件發(fā)生率比較的漏斗圖

2.2.2 心源性死亡發(fā)生率的比較 12項研究[5-9，11-12，18-21，23]報道心源性死亡發(fā)生率，各研究間無異質性(χ2=2.29，P=1.00，I2= 0%)，用固定效應模型分析結果提示：與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組心源性死亡發(fā)生率較低(OR=0.47，95%CI0.30～0.74，P=0.001)。詳見表2。

2.2.3 心肌梗死發(fā)生率的比較 18項研究[5-16，18-23]報道了心肌梗死發(fā)生率，各研究間無異質性(χ2=3，P=1.00，I2= 0%)，通過固定效應模型進行分析結果提示：試驗組與對照組相比，試驗組的心肌梗死發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.41，95%CI0.27～0.63，P<0.000 1)，詳見表2。按納入研究中氯吡格雷負荷劑量分為300 mg和600 mg，替格瑞洛負荷劑量均為180 mg。根據氯吡格雷負荷劑量不同，亞組分析顯示：氯吡格雷負荷劑量為300 mg時，替格瑞洛組心肌梗死發(fā)生率比氯吡格雷組降低(OR=0.44，95%CI0.26～0.77，P=0.004)。氯吡格雷負荷劑量為600 mg時，替格瑞洛組心肌梗死發(fā)生率與氯吡格雷組差別無統(tǒng)計學意義(OR=0.44，95%CI0.19～1.06，P=0.07)。納入研究均無異質性。詳見圖3。

圖3 氯吡格雷不同負荷劑量對替格瑞洛組與氯吡格雷組心肌梗死發(fā)生率的影響

2.2.4 卒中發(fā)生率的比較 8項研究[5，8，10-11，15，17-18，21]報道了卒中發(fā)生率，各研究間無異質性(χ2=2.37，P=0.94，I2=0%)，用固定效應模型分析結果顯示：氯吡格雷組與替格瑞洛組卒中發(fā)生率比較無統(tǒng)計學意義(OR=0.75，95%CI0.34～1.66，P=0.48)。詳見表2。

2.2.5 主要出血發(fā)生率的比較 12項研究[5，7，8，10-11，13，16-21]報道了主要出血(危及生命、致死性的出血事件)發(fā)生率，各研究間無異質性(χ2=2.61，P=0.99，I2= 0%)，采用固定效應模型分析示：替格瑞洛組與氯吡格雷組主要出血發(fā)生比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.23，95%CI0.79～1.94，P=0.36)。詳見表2。

2.2.6 呼吸困難發(fā)生率的比較 12項研究[6-10，14，16，18，20-23]報道了呼吸困難發(fā)生率，各研究間無異質性(χ2=10.82，P=0.46，I2= 0%)，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率高于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計學意義(OR=2.29，95%CI1.64～3.20，P<0.000 01)。詳見表2。

表2 替格瑞洛組與氯吡格雷組各結局指標分析結果

3 討 論

替格瑞洛是新一代具有更快、更強的抑制血小板聚集的藥物。PLATO試驗[4]結果顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛能顯著性地降低心血管事件風險以及卒中發(fā)生率，且不增加總體的大出血發(fā)生率，但增加了呼吸困難發(fā)生率。本研究對納入的19篇文獻進行了系統(tǒng)評價，評價4 805例ACS病人。Meta分析結果顯示：與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療ACS的主要不良心臟事件(短期以及中長期)、心源性死亡、心肌梗死發(fā)生率明顯降低。本研究亞組分析顯示180 mg負荷劑量的替格瑞洛與負荷劑量300 mg氯吡格雷相比能減少心肌梗死發(fā)生。提示替格瑞洛在治療ACS中有較強的優(yōu)勢，療效可靠。ONSET/OFFSET[24]研究結果顯示治療冠心病病人中替格瑞洛比氯吡格雷具有更快更強的抗血小板作用，口服能夠快速吸收并很快達到血藥濃度峰值，對血小板聚集的抑制率可達到80%以上，這種強的抑制作用在維持期持續(xù)存在。以上機制或許與替格瑞洛減少心臟不良事件有關。安全性分析顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛未增加主要出血發(fā)生率。PLATO亞裔受試者回顧性分析顯示[25]，將其研究的受試者分為亞洲組(1 106例)和非亞洲組(17 515例)，結果發(fā)現：與氯吡格雷相比，替格瑞洛在兩組中均未增加主要出血發(fā)生率，這與本研究結果相似。但是本研究納入文獻中有15項研究[5-7，9-11，13-14，16，18-23]報道了替格瑞洛治療我國ACS病人的非主要出血事件(需要醫(yī)學輕微干預或不干預止血或治療的出血事件)發(fā)生率高于氯吡格雷，因此在治療前仍需嚴格評估出血風險。替格瑞洛治療ACS病人過程中呼吸困難發(fā)生率增加，這可能與抑制紅細胞再攝取腺苷，從而使血腺苷濃度增加，通過刺激肺迷走神經C纖維導致呼吸困難有關[26]。因此在服用替格瑞洛過程中要密切關注呼吸困難發(fā)生情況。本次Meta分析的局限性包括：①本次納入的隨機對照病例偏少；②有些并沒有具體描述隨機方法、盲法和分配隱藏；③各研究間平均年齡、病人基礎疾病及病程基線水平也有所不同；④各研究用藥時間、劑量有差別。

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