郭慶妍， 朱翠玲， 卜 樂， 曲 伸， 崔 冉， 尤 慧

(1. 同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092； 2. 同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科-國家標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心，上海 200072)

隨著人們生活水平提高、生活方式及飲食結(jié)構(gòu)改變，肥胖及2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)的發(fā)病率在全球內(nèi)呈升高趨勢。與其相關(guān)的代謝性疾病，如非酒精性脂肪肝、心腦血管疾病、腎臟疾病甚至腫瘤等都迅速增加，給社會造成巨大危害[1-2]。研究[3]表明，肥胖與胰島素抵抗密切相關(guān)。在西方國家，胰島素敏感性下降或抵抗增強是肥胖的T2DM發(fā)病的主要病理機制，而在日本、韓國等國家，胰島β細(xì)胞功能缺陷是非肥胖的T2DM發(fā)病的主要病因。然而，在我國的T2DM患者中，不同BMI水平的胰島素分泌、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的差異尚不完全清楚。故本研究通過將T2DM患者進行BMI分層并排除了年齡及糖尿病病程的影響，探討不同BMI水平T2DM患者的胰島素分泌、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的差異，為臨床達到個體化診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入2012年12月至2017年1月在同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者377例，其中，男133例，女244例。根據(jù)糖尿病病程長短將患者分為3組： A組(<5年，n=157)、B組(5～10年,n=90)、C組(≥10年,n=110)。此外，根據(jù)中國成人超重及肥胖癥預(yù)防控制指南[4]，將研究對象分為： 正常組(18.5≤BMI<24,n=132)，超重組(24≤BMI<28,n=142)，輕度肥胖組(28≤BMI<30,n=38)，重度肥胖組(BMI≥30,n=65)。入選標(biāo)準(zhǔn): (1) 年齡18～65歲;(2) 符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 惡性腫瘤病史；(2) 全身狀況較差(嚴(yán)重肝腎功能不全)；(3) 嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病及遺傳性疾病；(4) 既往曾服用過糖皮質(zhì)激素或煙酸類藥物；(5) 精神疾病不能提供知情同意書者。本研究經(jīng)同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有臨床資料及體檢資料的收集均征得患者及家屬同意(注冊號： ChiCTR-OCS-12002381)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 詢問病史，記錄患者的年齡、性別、糖尿病確診時間、糖尿病病程、既往史及家族史等。測量所有研究對象的身高、體質(zhì)量、腰圍、血壓及心率并計算得出BMI。

1.2.2 實驗室生化檢查 住院次日晨起空腹抽取所有受試者靜脈血，用葡萄糖氧化酶法測定FPG，用放射免疫法測定FINS，用全自動生化分析儀測定TC、TG、HDL-C及LDL-C。

1.2.3 口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)檢查 所有受試者清晨抽取空腹血，后行OGTT檢查(囑患者于試驗前1日晚餐后禁食，20∶00后開始禁水)，分別在進食后0、30、60、120、180min測定患者血糖及胰島素水平。整個試驗過程中，受試者保持安靜或休息狀態(tài)且禁止飲酒、抽煙。

1.2.4 相關(guān)參數(shù)計算 胰島素敏感指數(shù)(IS)=1/[FPG(mmol/L)×FINS(IU/L)][6]，穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(IU/L)/22.5[7]。AUCGlu、AUCINS、ΔG30、ΔI30分別代表葡萄糖濃度曲線下面積、胰島素濃度曲線下面積、OGTT第30min葡萄糖濃度增值和OGTT第30分鐘胰島素濃度增值。采用不規(guī)則梯形法計算AUCGlu=0.25×0min時的血糖值+0.75×60min時的血糖值+0.5×120min時的血糖值，AUCINS=0.25×0min時的胰島素值+0.75×60min時的胰島素值+0.5×120min時的胰島素值。評估胰島β細(xì)胞早期分泌功能的早期相胰島素分泌指數(shù)(ΔI30/ΔG30)=(INS30-INS0)/(PG30-PG0)[8]。β細(xì)胞功能的評估采用簡易葡萄糖處置指數(shù)(DI)=ΔI30/ΔG30(AUCINS/AUCGlu)×1/HOMA-IR。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 研究人群的一般臨床資料

本研究共納入377例符合條件的T2DM患者。其中男性133例，女性244例，平均年齡及BMI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與女患者相比，男患者的TC、HDL-C、LDL-C、FINS、HOMA-IR及AUCINS顯著增加，而IS顯著減少(P<0.05)，但FPG、TG、DI、AUCGlu、ΔI30/ΔG30及HbA1c差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 研究人群的一般情況Tab.1 General characteristics of study population

Ln： 經(jīng)過自然對數(shù)轉(zhuǎn)化

2.2 不同糖尿病病程患者血脂及各胰島參數(shù)比較

隨糖尿病病程的增加，患者的年齡顯著升高，BMI水平顯著下降(P<0.001)，A、B、C組間FPG、FINS、IS、HOMA-IR、AUCGlu及HbA1c差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；僅C組患者的AUCINS、DI和ΔI30/ΔG30較A、B兩組顯著減少(P<0.05)，而A、B組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同糖尿病病程的糖尿病患者的臨床特點Tab.2 Clinical characteristics of diabetic patients with different duration of diabetes

Ln： 經(jīng)過自然對數(shù)轉(zhuǎn)化；與A組相比：aP<0.05，與B組相比：bP<0.05

2.3 不同BMIT2DM患者血脂及各胰島參數(shù)比較

未校正時，患者的年齡隨BMI增加顯著減少(P<0.001)。與正常組相比，輕、重度肥胖組的TG顯著增加(P<0.05)，而這兩組之間差異不顯著；輕度肥胖組HDL-C水平顯著低于正常組(P=0.044)；TC及LDL-C水平在不同BMI亞組之間差異不顯著(P>0.05)；重度肥胖組的FINS、HOMA-IR、AUCINS、DI和ΔI30/ΔG30與其余3組相比顯著增加，而IS顯著降低(均P<0.001)；輕度肥胖組的上述指標(biāo)顯著高于正常BMI組和超重組(P<0.05)而IS顯著降低；超重組的FINS、HOMA-IR與AUCINS顯著高于正常組，而兩組的DI和ΔI30/ΔG30差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；4組間FPG、AUCGlu差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。校正性別、年齡、糖尿病病程及HbA1c后，重度肥胖組的FINS、HOMA-IR、AUCINS仍顯著高于其余3組(P<0.05)，IS水平仍顯著低于其余3組(P<0.001)；重度肥胖組的DI高于正常組和超重組，與輕度肥胖組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；輕、重度肥胖組ΔI30/ΔG30顯著高于正常組和超重組，而輕、重度肥胖組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；FPG及AUCGlu在各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3 不同BMI亞組的糖尿病患者的臨床特點(未校正)Tab.3 Clinical characteristics of diabetic patients in different BMI subgroups(unadjusted)

Ln： 經(jīng)過自然對數(shù)轉(zhuǎn)化；與正常組相比，aP<0.05；與超重組相比，bP<0.05；與輕度肥胖組相比，cP<0.05

表4 不同BMI亞組的糖尿病患者的臨床特點(校正性別、年齡、HbA1c和糖尿病病程)Tab.4 Clinical characteristics of diabetic patients in different BMI subgroups (adjusted for sex, age,HbA1c, and duration)

Ln： 經(jīng)過自然對數(shù)轉(zhuǎn)化；與正常組相比，aP<0.05；與超重組相比，bP<0.05；與輕度肥胖組相比，cP<0.05

2.4 BMI與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性

BMI水平與TG(r=0.178，P=0.001)、FINS(r=0.511，P<0.001)、HOMA-IR(r=0.482，P<0.001)、AUCINS(r=0.503，P<0.001)、ΔI30/ΔG30(r=0.354，P<0.001)、DI(r=0.229，P<0.001)均呈正相關(guān)，而與IS及HbA1c呈負(fù)相關(guān)(r=-0.369，P<0.001；r=-0.143，P=0.006)。BMI與TC、HDL-C、LDL-C、FPG及AUCGlu無相關(guān)性，見表5。

表5 糖尿病患者BMI與相關(guān)代謝參數(shù)之間的相關(guān)性Tab.5 Correlation of BMI with related metabolic parameters in diabetic patients

Ln： 經(jīng)過自然對數(shù)轉(zhuǎn)化

3 討 論

近年來，肥胖與T2DM的發(fā)病率逐年增加，其伴發(fā)的并發(fā)癥更是給人類的健康造成嚴(yán)重威脅。肥胖作為T2DM的獨立危險因素,體內(nèi)有過多的脂肪蓄積，導(dǎo)致過多的游離脂肪酸釋放及多種脂肪細(xì)胞因子及炎性因子的產(chǎn)生，從而引起胰島素抵抗[9]，而肥胖作為胰島素抵抗的獨立危險因素也已被廣泛接受[10]。當(dāng)胰島素抵抗程度逐漸加重時，機體為了維持血糖水平的穩(wěn)定，胰島β細(xì)胞代償分泌胰島素的作用，使得胰島β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)加重，當(dāng)β細(xì)胞“勞累過度”時，將無法維持血糖在正常水平，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能相對不足是T2DM發(fā)病的兩大基本因素。在西方國家，肥胖的T2DM患者占90%以上，其中，胰島素抵抗是其主要發(fā)病因素。研究[11]發(fā)現(xiàn)，亞洲人群中非肥胖的T2DM患者約占40%，其胰島β細(xì)胞分泌胰島素的作用缺陷較肥胖的T2DM患者顯著。有關(guān)我國不同BMI水平的T2DM患者所表現(xiàn)的胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞分泌功能的臨床特點方面研究較少，故本研究比較T2DM患者在不同BMI等級下的胰島素敏感性及胰島β細(xì)胞功能的差異。

本研究結(jié)果顯示，隨著糖尿病病程的增加，只有病程≥10年的患者其負(fù)荷后的AUCINS、DI及ΔI30/ΔG30顯著減少，而IS無明顯變化，說明T2DM患者隨病程的延長，其胰島素水平逐漸減少，胰島β細(xì)胞的分泌功能逐漸減弱而胰島素敏感性并未隨著糖尿病病程的進展而發(fā)生顯著性改變。這與既往的研究[12]結(jié)論一致。此外，本研究對不同BMI的T2DM患者進行了胰島素敏感性及胰島β細(xì)胞功能的分析比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未校正年齡和糖尿病病程時，重度肥胖組(BMI≥35kg/m2)的TG及HOMA-IR指數(shù)較BMI正常組、超重組及輕度肥胖組顯著增加，IS顯著減少，而反映胰島分泌功能的FINS、DI、AUCINS及ΔI30/ΔG30顯著增加(P<0.001)。由于性別、年齡、糖尿病病程及HbA1c對胰島素分泌及胰島β細(xì)胞功能評估的影響較大，故本研究將其作為混雜因素進行校正。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，校正后的重度肥胖組的TG、FINS、HOMA-IR、DI、AUCINS及ΔI30/ΔG30仍顯著增加，HDL-C及IS顯著降低，而FPG及AUCGlu在各組之間差異不顯著。此外，本研究中的相關(guān)分析結(jié)果顯示，BMI與FINS、HOMA-IR、DI、AUCINS及ΔI30/ΔG30正相關(guān)，與IS及HbA1c負(fù)相關(guān)。以上結(jié)果說明，不同BMI T2DM的胰島素敏感性及胰島功能差異，主要表現(xiàn)為肥胖組伴有明顯的高胰島素血癥及胰島素抵抗，且隨著BMI增加，胰島素抵抗程度的加重，胰島β細(xì)胞代償分泌胰島素的能力逐漸增強，另一方面也說明了非肥胖的T2DM的胰島β細(xì)胞的分泌功能減弱甚至缺陷，這與研究[10-11]結(jié)果相一致。Roy等[13]發(fā)現(xiàn)，BMI與胰島β細(xì)胞功能正相關(guān)，與胰島素敏感性負(fù)相關(guān)。

本研究主要探討不同BMI水平的T2DM的胰島素敏感性及胰島功能的差異，但不同BMI患者尚存在多種激素如脂聯(lián)素及腸促胰島素分泌缺陷程度等的不同。此外，Saxena等[14]從基因表達方面深入探討了BMI對T2DM患者胰島功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非肥胖T2DM患者的胰島功能缺陷可能與胰島細(xì)胞TCF7L-2及KCNJ11基因多態(tài)性有關(guān)。故本研究結(jié)果尚需進一步的深入研究和探討。

本研究發(fā)現(xiàn)不同BMI的T2DM患者有如下特點： (1) 隨著糖尿病病程的增加，患者的胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能逐漸減弱，而胰島素敏感性變化不明顯；(2) 不論糖尿病病程及年齡，隨BMI增加，T2DM患者的胰島素敏感性顯著減弱，但胰島β細(xì)胞分泌胰島素的能力顯著增強，提示胰島β細(xì)胞在肥胖患者有很大的恢復(fù)潛能。

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